通过施用il-4r拮抗剂治疗或预防哮喘的方法
【专利说明】通过施用IL-4R拮抗剂治疗或预防哮喘的方法
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求下列申请的优先权的利益：2012年8月21日提交的美国临时申请号 61/691，625 ;2013年1月29日提交的美国临时申请号61/758, 097 ;2013年2月6日提交 的美国临时申请号61/761279 ;2013年3月14日提交的美国临时申请号61/783, 796 ;2013 年3月27日提交的美国临时申请号61/805,797 ;和2013年7月16日提交的法国申请号 1356994，上述各申请的内容通过引用的方式以其整体并入本文。 发明领域
[0003] 本发明涉及哮喘和相关病症的治疗和/或预防。更具体地，本发明涉及在有需要 的患者中通过施用白介素4受体（IL-4R)拮抗剂以治疗或预防哮喘。
[0004] 背景
[0005] 哮喘是以气道高反应性，急性和慢性支气管收缩，气道水肿和粘液堵塞气道特征 的慢性炎性疾病。哮喘的炎症成分被认为涉及许多细胞类型，包括肥大细胞，嗜酸性粒细 胞，T淋巴细胞，中性粒细胞和上皮细胞，以及它们的生物产物。哮喘患者最常见表现为喘 息、气短、咳嗽、胸闷等症状。对于大多数哮喘患者，控制剂疗法和支气管扩张剂治疗的方案 可提供足够的长期控制。吸入皮质类固醇（ICS)被认为是控制哮喘症状的"金标准"，且吸 入0 2-受体激动剂是目前已经上市的支气管扩张剂中最有效的。研宄已经显示ICS与吸入 长效0 2-激动剂（LABA)的联合疗法提供了比单独的高剂量ICS更好的哮喘控制。因此， 联合治疗一直是单独低剂量ICS控制不力的受试者的推荐疗法。
[0006] 然而，据估计，5%至10%患哮喘人群尽管接受了抗炎和支气管扩张药的组合的最 大推荐治疗，仍然具有表现症状的疾病。此外，这种重度哮喘人群由于住院、使用急救服务， 和不定期的就诊，占用高达50%的卫生总费用。许多严重哮喘患者由于若干细胞和分子机 制而对ICS响应较差，因此需要在此严重哮喘人群中的新疗法，该需求尚未得到满足。此 外，全身和吸入给药的皮质类固醇对骨代谢、肾上腺皮质功能、以及儿童成长的长期不利影 响促使人们尝试减少皮质类固醇的使用量。尽管大部分哮喘患者用现有前的治疗管理得相 当好，对严重皮质类固醇难治性哮喘的患者而言，可充分控制病情的治疗选项很少。对治疗 不响应或对治疗缺少顺应性的后果是哮喘失控，最终导致哮喘加重。
[0007] -些重症哮喘患者对药物的反应不佳的原因之一可能是疾病的异质性。人们对于 理解这些不同的表型的兴趣正在增加，因为靶向治疗在具有相似的潜在病理生物学特征的 患者中更有可能成功。最近的哮喘治疗途径都聚焦于试图控制T辅助细胞2的响应。已经 表明，白介素-4(IL-4)和白介素-13(IL-13)的上调是哮喘疾病进展中涉及的一个重要炎 性成分。
[0008] 因此，本领域中存在对用于治疗和/或预防哮喘的新型靶向疗法的需要。
[0009]发明简述
[0010] 根据本发明的一个方面，提供了用于在有此需要的受试者中减少哮喘恶化的发生 率的方法。在一个相关的方面，提供了用于在有此需要的受试者中改善一种或多种哮喘相 关的参数的方法。在本发明的另一个方面，提供了用于在有此需要的受试者中治疗哮喘 (例如，中度至重度的嗜酸细胞性哮喘）的方法。
[0011] 作为本发明特征的方法包括给受试者施用治疗有效量的包含白介素4受体 (IL-4R)拮抗剂的药物组合物。根据某些实施方案，IL-4R拮抗剂是特异性结合IL-4R的抗 体或其抗原结合片段。可以在本发明的方法的上下文中使用的示例性抗IL-4R抗体在本文 别处，包括工作实施例1中有描述。例如，在一个实施方案中，所述IL-4R拮抗剂是这样的 抗体或抗原结合片段，其特异性结合IL-4R，并且包含分别来自SEQ ID N0:162和164的重 链可变区（HCVR)和轻链可变区（LCVR)的重链和轻链（互补决定区）CDR序列。
[0012] 在一个实施方案中，提供通过施用特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段而 在有需要的受试者中减少一种或多种哮喘加重的发生率的方法。哮喘加重可以是下述的一 种或多种：(a)连续两天早间峰值呼气流速（PEF)从基线减少30%或更多；(b)连续两天 在24小时期间内六次或更多次额外的沙丁胺醇或左沙丁胺醇缓解喷雾（与基线相比）；和 (c)哮喘恶化，需要：（i)全身（口服和/或肠胃外）类固醇治疗，或者（ii)增加吸入皮质 类固醇至中断或住院治疗前最后一个剂量的至少4倍。
[0013] 在各种实施方案中，用于改善一种或多种哮喘相关参数的方法包括给予有此需要 的受试者治疗有效量的IL-4R拮抗剂，其中，哮喘相关参数的改善定义为下述之一：FEV1 自基线增加；AM PEF自基线增加；PM PEF自基线增加；沙丁胺醇/左旋沙丁胺醇使用自基 线下降；夜间苏醒自基线下降；和/或SN0T-22评分自基线降低。哮喘相关参数的例子包 括：（a) 1秒用力呼气容积（FEV1) ; (b)峰值呼气流速（PEF)，包括早间PEF(AM PEF)和晚间 PEF(PM PEF) ;(c)使用吸入支气管扩张剂，如沙丁胺醇或左沙丁胺醇；（c)5项目哮喘控制 问卷（ACQ5)评分；⑷夜间苏醒；(e) 22项目鼻腔鼻窦结果测试（SN0T-22)评分。在一个实 施方案中，哮喘相关参数的改善是FEV1自基线增加至少0. 10L。在一个实施方案中，哮喘相 关参数的改善是AM PEF自基线增加至少10.0 L/min。在一个实施方案中，哮喘相关参数的 改善是PM PEF自基线增加至少1. OL/min。在一个实施方案中，哮喘相关参数的改善是沙丁 胺醇/左沙丁胺醇使用自基线减少至少1次喷雾每天。在一个实施方案中，哮喘相关参数 的改善是ACQ5评分自基线下降至少0. 5分。在一个实施方案中，哮喘相关参数的改善是夜 间苏醒自基线减少至少〇. 2次每夜。在一个实施方案中，哮喘相关参数的改善是SN0T-22 评分自基线减少至少5分。
[0014] 本发明也提供在有此需要的受试者中降低哮喘加重的发生率，或改善一种或多种 哮喘相关参数的方法，其中所述方法包括依次向有此需要的受试者施用：单个初始剂量的 包含IL-4R拮抗剂（例如，抗IL-4R抗体或其抗原结合片段）的药物组合物，然后是一个或 多个次级剂量的包含所述IL-4R拮抗剂的所述药物组合物。该包含IL-4R拮抗剂的药物组 合物可以皮下、鼻内或静脉内施用给有此需要的受试者。
[0015] 根据某些实施方案，本发明提供用于在有此需要的受试者中减少哮喘加重的发生 率，或改善一种或多种哮喘相关参数的方法，其中所述方法包括向受试者施用约75至约 300mg的包含特异性结合IL-4R的抗体或抗原结合片段的药物组合物。根据该方面，该药物 组合物可以以例如每周一次的给药频率施用给受试者。
[0016] 本发明进一步包括用于治疗哮喘（例如，嗜酸性粒细胞性哮喘，中度至重度的嗜 酸细胞性哮喘等）的方法，该方法是通过如下实施的：选择呈现哮喘的一种或多种症状或 标记的受试者，并且向该患者施用包含IL-4R拮抗剂（例如，抗IL-4R抗体或其抗原结合片 段）的药物组合物，其中所述受试者表现出一种或多种下述的哮喘症状或征象：（1)受试者 在筛选前已经用稳定剂量的氟替卡松/沙美特罗联合治疗（250/50ygBID或500/50yg BID)或布地奈德/福莫特罗联合治疗（160/9ygBID或320/9ygBID)至少3个月；（2) 受试者的血液嗜酸性粒细胞大于或等于300个细胞/yL; (3)受试者的痰嗜酸性粒细胞大 于或等于3% ; (4)受试者的IgE、胸腺和活化调节的趋化因子（TARC)、嗜酸细胞活化趋化 因子-3、癌胚抗原（CEA)、YKL-40或骨膜素的水平升高；（5)受试者的呼出气一氧化氮分数 (FeNO)的水平升高；和/或（6)所述受试者的哮喘控制问卷（ACQ5)评分大于或等于1. 0。 [0017] 作为本发明特征的实施方案涉及如上所述的治疗方法进一步包括施用与IL-4R 拮抗剂组合的第二治疗剂。第二治疗剂可以在IL-4R拮抗剂之前、之后或同时施用给有 需要的受试者。示例性的第二治疗剂包括，但不限于，下述一种或多种的组合：IL_1抑制 剂，IL-5抑制剂，IL-8抑制剂，IgE抑制剂，肿瘤坏死因子（TNF)抑制剂，皮质类固醇，长效 0 2-激动剂，和白三烯抑制剂。
[0018] 在另一个方面，本发明提供减少或消除哮喘患者对背景哮喘疗法的依靠的方法， 包括：选择具有未用背景哮喘疗法控制或用背景哮喘疗法部分控制的中度至重度哮喘的患 者；向患者施用限定剂量的IL-4R拮抗剂，同时保持患者的背景疗法；并在随后的治疗期 内逐渐减少背景疗法的一种或多种组分的用量，同时继续施用所述IL-4R拮抗剂。在某些 实施方案中，背景疗法包括吸入皮质类固醇（ICS)，长效受体激动剂（LABA)，或ICS和 LABA的组合。在一些实施方案中，背景疗法历时2-8周逐渐减少或撤出。在一些实施方案 中，在初始治疗期之后背景疗法的一个组分被去除。在一个实施方案中，在后续治疗期间背 景疗法逐渐减少。
[0019] 在另一个方面，本发明提供了一种用于鉴别患者并治疗中度至重度哮喘的方法， 该方法是通过如下进行的：选择具有升高的水平的生物标志物、或具有增加水平的呼出 气一氧化氮分数（FeNO)的患者，并对该患者施用治疗有效量的IL-4R拮抗剂，所述生物 标志物例如胸腺和活化调节的趋化因子（TARC)，IgE，嗜酸细胞活化趋化因子-3,骨膜素 (periostin)，癌胚抗原（CEA)，或者 YKL-40。
[0020] 在另一个方面，本发明的特征是一种用于监测受试者中度至重度哮喘治疗的有效 性的方法，例如通过（a)确定在用IL-4R拮抗剂治疗前从受试者获得的生物样品中生物标 志物（如TARC或嗜酸细胞活化趋化因子-3之一或二者）的表达水平，或IgE的总血清水 平；(b)确定在用IL-4R拮抗剂治疗后从该受试者获得的生物样品中所述生物标志物的表 达水平；（c)比较在步骤（a)中确定的表达水平与步骤（b)中的水平，和（d)当在步骤（b) 中确定的水平低于在步骤（a)中确定的水平时，作出治疗有效的结论，或者当在步骤（b)中 确定的水平等于或高于在步骤（a)中确定的水平时，作出治疗无效的结论。
[0021] 在一个实施方案中，所述生物标志物是FeNO,并且如果在施用拮抗剂后FeNO水平 降低，则确定IL-4R拮抗剂治疗是有效的。
[0022] 可以在所述IL-4R拮抗剂施用后例如1周，2周，3周，4周，5周或更长时间确定 生物标志物的表达水平，并且与该拮抗剂施用之前的表达水平比较。可以在确定之后调整 IL-4R拮抗剂（例如，抗IL4R抗体）的剂量或给药方案。例如，如果生物标志物的表达未能 在拮抗剂给药之后1周，2周，3周，4周，5周，或更长的时间内降低，则可以停止该拮抗剂治 疗，或者可以增加该拮抗剂的剂量。如果生物标志物的表达在拮抗剂施用之后减少，可以保 持或降低拮抗剂的剂量，以确定一个最小的有效剂量。在一些实施方案中，将治疗维持在最 低有效剂量。
[0023] 在另一个方面，本发明的特征是用于监测受试者对IL-4R拮抗剂治疗的反应的方 法，其中所述受试者患有中度至重度哮喘，所述方法例如是通过如下实施的：在对受试者施 用IL-4R拮抗剂之后获取关于来自该受试者的生物样品中的生物标志物（例如TARC或嗜 酸细胞活化趋化因子-3之一或二者）的表达水平或IgE的总血清水平的信息，并如果该生 物标志物的表达水平相比于用IL-4R拮抗剂治疗前的水平已经降低，则提供治疗应该继续 的提示。在一个实施方案中，生物标志物是FeNO,并且如果FeNO水平被确定为在施用抗体 后降低，则提供继续用IL-4R拮抗剂治疗的指示。
[0024] 本发明还包括如本文所公开的IL-4R拮抗剂在制备用于治疗和/或预防哮喘（例 如，嗜酸性粒细胞性哮喘，中度至重度的嗜酸细胞性哮喘等），或用于治疗本文公开的任何 其它适应症或病症的药物中的用途。
[0025] 本发明还包括适用于治疗和/或预防哮喘（例如，嗜酸性粒细胞性哮喘，中度至重 度的嗜酸细胞性哮喘等），或适用于治疗和/或预防本文公开的任何其它适应症或病症的 本文公开的IL-4R拮抗剂
[0026] 本发明包括这样的药物组合物，其包含抗IL4R抗体拮抗剂或其抗原结合片段，其 适用于治疗和/或预防哮喘和相关病症。
[0027] 本发明还包括这样的药物组合物，其包含抗IL4R抗体拮抗剂或其抗原结合片段， 适用于在有此需要的受试者中降低一种或多种哮喘加重的发生率。
[0028] 另外，本发明包括这样的药物组合物，其包含抗IL4R抗体拮抗剂或其抗原结合片 段，适用于在有此需要的受试者中改善一种或多种哮喘相关参数。
[0029] 本发明包括这样的药物组合物，其包含抗IL4R抗体拮抗剂或其抗原结合片段，用 于在具有升高水平的选自下组的生物标志物的患者中治疗哮喘和相关病症：胸腺和活化调 节的趋化因子（TARC)、IgE、嗜酸细胞活化趋化因子-3,骨膜素，癌胚抗原（CEA)，YKL-40,和 呼出气一氧化氮分数（FeNO)。
[0030] 本发明还包括这样的药物组合物，其包含抗IL4R抗体拮抗剂或其抗原结合片段， 用于在有此需要的受试者中治疗哮喘或中度至重度的嗜酸细胞性哮喘，其中所述治疗包括 检测所述患者中至少300个细胞每微升的血液嗜酸性粒细胞水平和/或至少3%的痰嗜酸 性粒细胞水平的存在，和如果发现这样的血液嗜酸性粒细胞水平和/或痰嗜酸性粒细胞水 平，则开始/继续施用所述药物组合物。
[0031] 参照随后的详述，本发明的其他实施方案将不言自明。
[0032] 附图简要说明
[0033] 图1是显示用安慰剂（空心圆）治疗的患者与用抗IL-4R抗体mAbl (星号）治疗 的患者相比较的哮喘加重前时间（time to exacerbation)的Kaplan-Meier作图的曲线 图。用抗IL-4R抗体mAml治疗的作用随时间推移持续，包括8周之后，彼时由于类固醇停 药患者发生病情加重的风险较高。不连续的垂直线表示LABA停药。
[0034] 图2是显示用安慰剂（空心三角形）治疗的患者与用抗IL-4R抗体mAbl (实心圆） 治疗的患者相比较的1秒用力呼气容积（FEV1)(以升计）自基线的平均变化的曲线图。不 连续的垂直线表示LABA停药。
[0035] 图3是显示用安慰剂（空心三角形）治疗的患者与用抗IL-4R抗体mAbl (实心 圆）治疗的患者相比较的早间峰值呼气流速（AM PEF)(以升每分钟计）自基线的平均变化 的曲线图。
[0036] 图4是显示用安慰剂（空心三角形）治疗的患者与用抗IL-4R抗体mAbl (实心 圆）治疗的患者相比较的晚间峰值呼气流速（PM PEF)(以升每分钟计）自基线的平均变化 的曲线图。
[0037] 图5是显示用安慰剂（空心三角形）治疗的患者与用抗IL-4R抗体mAbl (实心 圆）治疗的患者相比较的吸入的沙丁胺醇使用自基线的平均变化曲线图。不连续的垂直线 表示LABA停药。
[0038] 图6是显示用安慰剂（空心三角形）治疗的患者与用抗IL-4R抗体mAbl (实心圆） 治疗的患者相比较的五项目哮喘控制问卷（ACQ5)评分自基线的平均变化的曲线图。不连 续的垂直线表示LABA停药。
[0039] 图7是显示用安慰剂（空心三角形）治疗的患者夜间苏醒（以次每夜计）自基线 的平均变化的曲线图。不连续的垂直线表示LABA停药。
[0040] 图8是显示用安慰剂治疗的mITT群体（实心圆）与用抗IL-4R抗体mAbl治疗的 患者（实心方块）相比较的在〇、1、4、8、12周各次访视时TARC自基线的平均百分比变化的 曲线图。不连续的垂直线表示LABA停药。
[0041] 图9是显示用安慰剂治疗的mITT群体（实心圆）与用抗IL-4R抗体mAbl治疗的 患者（实心方块）相比较的在〇、1、4、8、12周各次访视时嗜酸细胞活化趋化因子-3自基线 的平均百分比变化的曲线图。不连续的垂直线表示LABA停药。
[0042] 图10是显示用安慰剂治疗的mITT群体（实心圆）与用抗IL-4R抗体mAbl治疗 的患者（实心方块）相比较的在〇、1、4、8、12周各次访视时总IgE自基线的平均百分比变 化的曲线图。不连续的垂直线表示LABA停药。
[0043] 图11是显示用安慰剂治疗的mITT群体（实心圆）与用抗IL-4R抗体mAbl治疗 的患者（实心方块）相比较的在〇、1、4、8、12周各次访视时骨膜素自基线的平均百分比变 化的曲线图。
[0044] 图12是显示用安慰剂治疗的mITT群体（实心圆）与用抗IL-4R抗体mAbl治疗 的患者（实心方块）相比较的在〇、1、4、8、12周各次访视时癌胚抗原（CEA)自基线的平均 百分比变化的曲线图。
[0045] 图13是用安慰剂治疗的mITT群体（实心圆）与用抗IL-4R抗体mAbl治疗的患 者（实心方块）相比较的显示在〇、1、4、8、12周各次访视时YKL-40自基线的平均百分比变 化的曲线图。
[0046] 图14是用安慰剂治疗的mITT群体（实心圆）与用抗IL-4R抗体mAbl (实心方 块）治疗的患者相比较的显示在〇、1、2、4、6、8、12周各次访视时血液嗜酸性粒细胞自基线 的平均百分比变化的曲线图。
[0047] 图15是显示用安慰剂治疗的mITT群体（空心圆）与用抗IL-4R抗体mAbl治疗 的患者（实心方块）相比较的在〇、4、8、和12周各次访视时呼出气一氧化氮分数（N0)水平 自基线的平均百分比变化的曲线图。不连续的垂直线表示LABA停药。
[0048] 图16是用安慰剂治疗的mITT群体（空心圆和全线）与用抗IL-4R抗体mAbl治 疗的患者（加号和虚线）相比较的在第12周时FEV 1(L)自基线的变化与基线呼出气一氧 化氮分数（FeNO) (PPB)的关系的散点图。
[0049] 图17是用安慰剂治疗的mITT群体（空心圆和全线）与用抗IL-4R抗体mAbl 治疗的患者（加号和虚线）相比较的在第12周时AM-PEF(L/min)自基线的变化与基线 FeNO (PPB)的关系的散点图。
[0050] 图18是用安慰剂治疗的mITT群体（空心圆和全线）与用抗IL-4R抗体mAbl 治疗的患者（加号和虚线）相比较的在第12周时PM-PEF(L/min)自基线的变化与基线 FeNO (PPB)的关系的散点图。
[0051] 图19是用安慰剂治疗的mITT群体（空心圆和全线）与用抗IL-4R抗体mAbl治 疗的患者（加号和虚线）相比较的在第12周时FEV1自基线的变化（L)与血液嗜酸性粒细 胞计数（GIGA/L)的关系的散点图。
[0052] 图20是用安慰剂治疗的mITT群体（空心圆和全线）与用抗IL-4R抗体mAbl治 疗的患者（加号和虚线）相比较的在第12周时ACQ自基线的变化与血液嗜酸性粒细胞计 数（GIGA/L)的关系的散点图。
[0053] 图21是用安慰剂治疗的mITT群体（空心圆和全线）与用抗IL-4R抗体mAbl治 疗的患者（加号和虚线）相比较的在第12周时沙丁胺醇/左沙丁胺醇日使用自基线的变 化与血液嗜酸性粒细胞计数（GIGA/L)的关系的散点图。
[0054] 图22是用安慰剂治疗的mITT群体（空心圆和全线）与用抗IL-4R抗体mAbl治 疗的患者（加号和虚线）相比较的在第12周时ACQ自基线的变化与基线骨膜素的关系的 散点图。
[0055] 图23是用安慰剂治疗的mITT群体（空心圆和全线）与用抗IL-4R抗体mAbl治 疗的患者（加号和虚线）相比较的在第12周时ACQ自基线的变化与YKL-40的关系的散点 图。
[0056] 图24是用于治疗哮喘患者的时机和给药方案的示意图。
[0057] 图25是描述一个随机化、安慰剂对照、双盲平行组研宄的患者处置的图，该研宄 通过对吸入皮质类固醇（ICS)和长效0 2-受体激动剂（LABA)疗法部分控制/无控制的持 续性中度至重度嗜酸性哮喘患者每周一次皮下施用300mgmAb或安慰剂12周来进行。
[0058] 图26A和26B是在12周时间内安慰剂（空心三角形）或mAbl (实心圆）施用后 测得的早间（A)和晚间（B)哮喘症状的散点图。
[0059] 图27是显示人源化IL-4/IL-4R小鼠（IL_4hu/hu IL-4R a hu/hu)中在用屋尘螨（HDM) 攻毒、并用抗IL-4R抗体或IL-13Ra2-F