制备抗病毒药的方法
【专利说明】制备抗病毒药的方法
[0001] 本申请是专利号为201210089818. 6、申请日为2003年12月10日、发明名称为"制 备抗病毒药[lS_(la，3a，40)]_2_氨基-1，9_二氢-9-[4_羟基-3-(羟甲基）-2_亚甲 环戊基]-6H-嘌呤-6-酮的方法"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请
[0003] 本申请要求对2002年12月11日提交的美国临时申请No. 60/432, 549的优先权 利益，该申请的内容在这里全文并入作为参考。
【背景技术】
[0004] 恩替卡韦，[is-(la，3a，40)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲 基）-2-亚甲环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，目前正被评估作为治疗乙型肝炎病毒感染的药物的 应用。
[0005] 恩替卡韦及其作为抗病毒药的应用见于转让给本受让人的Zahler等的美国专利 5, 206, 244。Bisacchi等在WO98/09964中描述了制备恩替卡韦的改进方法，该专利也转让 给本受让人。
[0006] Colonno等在WO01/64221中描述了含低剂量恩替卡韦的每日给药的组合物，用 于治疗乙型肝炎病毒感染和共感染。
技术领域
[0007] 本发明涉及如所附权利要求中所述的各种制备恩替卡韦的方法。恩替卡韦（式21 化合物）具有下列结构式：
【主权项】
1. 下式化合物
其中： R3是烷基，苯基，C1-Ce烷基苯基或C1-Ce烷氧基苯基； Rb是Ci-Ce苯基讯RW是氨或苄基。
2. 权利要求1的化合物，其中 R3是苯基； Rb是甲基讯RW是苄基。
3. -种从稀混合物中分离恩替卡韦或恩替卡韦中间体的方法，该稀混合物含有恩替卡 韦和水或含恩替卡韦中间体及其它加工试剂的混合物，所述方法包括： (a)将该稀混合物吸附在疏水性树脂床上； 化）用水洗该树脂床W除去盐；和 (C)用有机溶剂从树脂床中洗出恩替卡韦或恩替卡韦中间体。
4. 权利要求3的方法，其中疏水性树脂是漠化的苯己締基树脂。
5. -种下式化合物
其中： R3是締丙基，苯基，Ci-Ce烷基苯基或Ci-Ce烷氧基苯基； Rb是Ci-Ce烷基讯 )(嘴《墙面原子。
6. 下式化合物或其盐
其中： X是C1或I; R3是烷基，苯基，Ci-Ce烷基苯基，或Ci-Ce烷氧基苯基； Rb是Ci-Ce烷基讯 rw是氨或苄基。
7. 下式化合物或其盐
其中Rb是Ci-Ce烷基；RW是氨或苄基。
8. 权利要求7的化合物，其中Rb是甲基。
9. 下式化合物或其盐
其中： A是C&或一个键； R"是氨，苄基或SiRdsRC;r是C1-C4烷基或苯基；和 Rd是C1-C3烷基。
10. 权利要求9的化合物，其中A是一个键，R27是氨。
11. 一种制备式21化合物的方法
其中包括： (a)用一种式rRdsSiY的甲娃烷基化试剂和一种S己胺碱处理4-(S)-哲基-2-环戊 締-1-酬，其中r是C1-C4烷基或苯基，Rd是C1-C3烷基，Y是一个离去基团，得到式33化合 物
化）由式Ra^SiC&X'的（面甲基）硅烷试剂制备格利雅试剂，其中Ra是締丙基、苯基、Ci-Ce烷基苯基或Ci-Ce烷氧基苯基，Rb是Ci-Ce烷基，X'是氯、漠或舰；用该格利雅试剂处 理步骤（a)产物，随后用=甲基甲娃烷基化试剂处理，得到式34化合物
(C)将式34化合物甲酯化，得到式35化合物
(d) 用式R3S02C1的横酷化试剂处理式35化合物，其中R3是C1-C4烷基、S氣甲基、苯基 或被Ci-Ce烷基或Ci-Ce烷氧基取代的苯基； (e) 步骤（d)产物与强碱反应W消去横酸醋基，得到式36的亚甲基化合物
(f) 用氨化物试剂将式36的亚甲基化合物选择性还原，生成式37的締丙型醇
(g) 式37的締丙型醇在Mitsonobu条件下与式28的嚷岭化合物缩合
其中X是C1，I或节氧基，生成式38的亚甲基化合物
化）将式38化合物转化成式21化合物。
12.制备式21的恩替卡韦的方法
其中包括： (a)式33的环戊締酬与舰反应
其中R。是C1-C4烷基或苯基，Rd是C1-C3烷基； 化）将步骤（a)产物的幾基还原，形成式40的舰代化合物
(C)将式40的舰代化合物转化成式41化合物
其中R是C1-C4烷基或苄基； (d) 用式R2C(0)-Y的活性酷化剂将式41化合物酷化，其中R2是Ci-Ce烷基、芳烷基或 芳基，Y是一个离去基团，得到式42化合物
(e) 用式Ra^SiC&Xi的（面甲基）硅烷试剂制备格利雅试剂，其中R2是締丙基、苯基、 Ci-Ce烷基苯基或Ci-Ce烷氧基苯基，R6是Ci-Ce烷基，X1是氯、漠或舰；用该格利雅试剂处理 步骤（d)产物，得到式43的醋
(f) 用氨化物试剂还原式43的醋，得到式44的締丙型醇
(g)用氧化剂将式44的締丙型醇环氧化，得到式45的环氧化环戊烧
化）用式28的嚷岭化合物的碱金属盐与式45的环氧化环戊烧反应
其中X是C1、I或节氧基，得到式46化合物
(i) 将式46化合物转化成式47化合物
(j) 用能将甲娃烷基部分脱甲娃基化的酸或碱处理式47化合物；和 化）将步骤（j)的产物氧化，生成式21化合物。
13.制备式21的恩替卡韦的方法
其中包括： (a)用低聚甲醒、己酸和硫酸处理式49的纯手性双环内醋
得到式50的二己酸醋
化）用碱在醇溶剂中处理步骤（a)的二己酸醋产物W除去己酸醋保护基，得到式51化 合物
(C)用式rRdsSiY的甲娃烷基化试剂处理步骤化）产物，式中r是直链或支链的C1-C4烷基或苯基，Rd是直链或支链的C1-C3烷基，Y是离去基团，得到式52化合物
(d) 步骤（C)产物用非亲核性强碱和（I巧-(+)-(10-憧脑横酷基）氧氮杂环丙烷处理， 得到式53化合物
(e) 将步骤（d)产物的内醋部分用氨化物试剂还原，得到式53A化合物
(f) 用氧化剂将步骤（e)产物裂解，得到式53B化合物
(g)用氨化物试剂将步骤（f)的产物还原，得到式54的二醇
似步骤（g)产物的伯醇用式R3S02C1的试剂选择性横酷化，其中R3是C1-C4烷基、立氣 甲基、苯基或被Ci-Ce烷基或Ci-Ce烷氧基取代的苯基； a)用式R化做-Y的酷化剂将步骤似的产物的仲醇酷化，其中R2是Ci-Ce烷基、芳烧 基或芳基，Y是离去基团，得到式55化合物
(j)用强碱处理步骤（i)的产物，进行駿酸醋的消去和水解反应，得到式56化合物
化）步骤（j)产物与式28的嚷岭化合物在Mitsonobu条件下缩合
其中X是C1、I或节氧基，得到式57的亚甲基化合物
(l) 除去式57的亚甲基化合物的甲娃烷基離保护基；和 (m) 将6-X基团水解，得到式21化合物。
14. 一种制备式21的恩替卡韦的方法
其中r是直链或支链的c1-C4烷基或苯基，Rd是直链或支链的ci-Cs烷基； (b)利用自由基氧化反应，将步骤（a)的内半缩醒产物舰化，得到式60的舰化物
(C)用强碱处理步骤化）的产物，得到式56的亚甲基化合物
(d)步骤（C)产物与式28的嚷岭化合物在Mitsonobu条件下缩合
其中X是C1、I或节氧基，得到式57的亚甲基化合物
(e) 除掉式57的亚甲基化合