氨基咪唑并哒嗪的制作方法
【专利说明】氨基咪唑并哒嗪
[0001] 本发明涉及如本文描述和定义的通式（I)的氨基取代的咪唑并哒嗪化合物，制备 该化合物的方法，用于制备该化合物的中间体化合物，包含该化合物的药物组合物和组合， 以及该化合物以单一药物或与其它活性成分组合用于制备药物组合物的用途，该药物组合 物可以用于治疗或预防疾病，尤其是过度增殖性疾病和/或血管生成疾病。
【背景技术】
[0002] 本发明涉及抑制MKNK1激酶（也称为MAP激酶相互作用激酶，Mnkl)和MKNK2激 酶（也称为MAP激酶相互作用激酶，Mnk2)的化合物。人MKNK包括一组由两种基因（基 因符号：MKNK1和MKNK2)编码的通过选择性剪接得到的四种蛋白。b-型缺少位于C-末 端的MAP激酶结合域。MKNK1和MKNK2的催化域非常类似，并且在亚域VII中包含独有 的DFD(Asp-Phe-Asp)基序，其在其它蛋白激酶中通常为DFG(Asp-Phe-Gly)并且被认 为改变ATP结合[Jauch等人，Structure13, 1559-1568, 2005 以及Jauch等人，EMBO J25, 4020-4032, 2006]。MKNKla结合ERK和p38MAP激酶并且被它们激活，但不被JNK1激活。 MKNK2a结合ERK并仅被其激活。MKNKlb在所有条件下具有低活性，而MKNK2b具有与ERK或 p38MAP激酶无关的基础活性[BuxadeM等人，FrontiersinBioscience5359-5374,2008 年5月1日]。
[0003] 已经证明MKNK磷酸化真核起始因子4E(eIF4E)、异质性核RNA-结合蛋白A1(hnRNP A1)、多嘧啶片结合蛋白相关性剪接因子（PSF)、细胞质磷脂酶A2 (cPLA2)和Sprouty2 (hSPRY2)[BuxadeM等人，FrontiersinBioscience5359-5374,2008 年5月 1 日]。 [0004] eIF4E是在诸多癌症中被扩增的癌基因，并且仅被MKNK蛋白磷酸化，如K0-小鼠 研宄所示[Konicek等人，CellCycle7:16,2466-2471,2008;Ueda等人，MolCellBiol24, 6539-6549, 2004]。eIF4E在实现细胞mRNA翻译中发挥关键作用。eIF4E结合细胞mRNA 的5'端处的7-甲基鸟苷帽，并且将它们递送至核糖体作为eIF4F复合物的一部分，该复 合物还包括eIF4G和eIF4A。尽管所有加帽的mRNA需要eIF4E以进行翻译，但mRNA池异 常地依赖于升高的eIF4E活性以进行翻译。这些所谓的"弱mRNA"通常由于它们的长且复 杂的5'UTR区域而被低效地翻译，并且它们编码在恶性肿瘤所有方面均发挥重要作用的蛋 白，包括VEGF、FGF-2、c-Myc、细胞周期蛋白D1、生存素、BCL-2、MCL-1、MMP-9、乙酰肝素酶 等。eIF4E的表达和功能在多种人类癌症中被提高，并且直接与疾病进展相关[Konicek等 人，CellCycle7:16,2466-2471,2008]。
[0005]MKNK1和MKNK2是仅有的已知在Ser209处磷酸化eIF4E的激酶。整体翻译速率 不受eIF4E磷酸化的影响，但已经提出，eIF4E磷酸化促进最终能实现"弱mRNA"更有效地 被翻译的多核糖体形成（即，在单个mRNA上的多个核糖体）[BuxadeM等人，Frontiersin Bioscience5359-5374, 2008 年 5 月 1 日]。或者，由MKNK蛋白磷酸化eIF4E可促进eIF4E 从5'帽释放，以至于48S复合物能沿"弱mRNA"移动，从而定位起始密码子[BlagdenSP和 WillisAE,NatRevClinOncol. 8 (5): 280-91，2011]。因此，增加的eIF4E磷酸化预示了小 细胞肺癌患者的较差预后[Yoshizawa等人，ClinCancerRes. 16(1):240-8, 2010]。其它 数据表明MKNK1在致癌作用中的功能性作用，因为小鼠胚胎成纤维细胞中的组成性激活的MKNK1(而非激酶失活的MKNK1)的过表达促进了肿瘤形成[Chrestensen C. A.等人，Genes Cells 12, 1133 - 1140, 2007]。此外，MKNK蛋白增加的磷酸化和活性在乳腺癌中与HER2的 过表达相关[Chrestensen, C. A.等人，J. Biol. Chem. 282, 4243 - 4252, 2007]。在将E y -Myc 转基因造血干细胞用于在小鼠中产生肿瘤的模型中，组成性激活（而非激酶失活）的MKNK1 加速了肿瘤生长。当分析具有S209D突变的eIF4E时，实现了相当的结果。S209D突变模拟 了在MKNK1磷酸化位点处的磷酸化。相反，eIF4E的非磷酸化形式减弱了肿瘤生长[Wendel HG等人，Genes Dev. 21 (24):3232-7, 2007]。阻断eIF4E磷酸化的选择性MKNK抑制剂诱导 了细胞凋亡并在体外抑制了癌细胞的增殖和软琼脂生长。这种抑制剂还抑制了实验性B16 黑色素瘤肺转移瘤的生长晕以及皮下HCT116结肠癌异种移植肿瘤的生长，而不影响体重 [Konicek等人，Cancer Res. 71 (5):1849-57, 2011]。总之，经由MKNK蛋白活性的eIF4E磷 酸化能促进细胞增殖和存活，并对于恶性转化而言至关重要。MKNK活性的抑制可以提供易 于掌控的癌症治疗方法。
[0006] W02007/025540A2(BayerScheringPharmaAG)涉及取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪， 其作为激酶抑制剂，特别是PKC(蛋白激酶C)抑制剂，特别是PKC0抑制剂。
[0007] W02007/025090A2(Kalypsis，Inc.)涉及杂环化合物，其可用作有丝分裂原激活蛋 白激酶（MAPK)/细胞外信号调节蛋白激酶（Erk)激酶（缩写为"MEK"）的抑制剂。具体地， W02007/025090A2尤其涉及咪唑并[l，2-b]哒嗪。
[0008]TO2007/013673A1(AstellasPharmaInc.)涉及稠合杂环，其作为淋巴细胞蛋白 酪氨酸激酶（缩写为"LCK"）的抑制剂。具体地，W02007/013673A1尤其涉及咪唑并[l，2-b] 哒嗪。
[0009]W02007/147646A1(BayerScheringPharmaAG)涉及氧代取代的咪唑并[1，2-b] 哒嗪，其作为激酶抑制剂，特别是PKC(蛋白激酶C)抑制剂，特别是PKC0抑制剂。
[0010] W02008/025822Al(Cellzome(UK)Ltd.)涉及用作激酶抑制剂的二唑并二嗪衍生 物。具体地，W02008/025822A1尤其涉及咪唑并[l，2-b]哒嗪，其用作激酶抑制剂，特别是 可诱导T细胞激酶（缩写为"Itk"）抑制剂。
[0011] W02008/030579A2(BiogenIdeeMAInc.)涉及白介素-l(IL-l)受体相关性激酶 (缩写为"IRAK"）的调节剂。具体地，W02008/030579A2尤其涉及咪唑并[l，2-b]哒嗪。
[0012] W02008/058126A2(Supergen,Inc.)尤其涉及咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物，其作为 蛋白激酶抑制剂，特别是PM激酶抑制剂。
[0013] W02009/060197A1(Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas(CNIO)) 涉及咪唑并哒嗪，其用作蛋白激酶抑制剂，例如PM家族激酶。
[0014]US4, 408, 047 (Merck&Co.，Inc.)尤其涉及具有3-氨基-2-0R-丙氧基取代基的咪 唑并哒嗪，其具有肾上腺素能阻断活性。
[0015] W003/018020A1(TakedaChemicalIndustries,Ltd.)涉及针对c-JunN-末端激 酶的抑制剂，其包含尤其为咪唑并[1，2-b]哒嗪的化合物。
[0016]W02008/052734A1(NovartisAG)涉及作为抗炎剂的杂环化合物。具体地，所述化 合物尤其为咪唑并[l，2-b]哒嗪。化合物可用于治疗由ALK-5和/或ALK-4受体介导的疾 病，并且还可用于治疗由PI3K受体、JAK-2受体和TRK受体介导的疾病。
[0017] TO2008/072682Al(DaiichiSankyoCompany,Limited)涉及咪唑并[l，2-b]哒嗪 衍生物，其具有抑制TNF-a生成的作用，在炎性疾病和/或自身免疫疾病的病理学模型中 发挥作用。
[0018]W02008/079880A1(AlconResearch,Ltd.)涉及 6-氨基咪唑并[1，2-b]哒嗪类似 物，其用作用于治疗青光眼和高眼压症的P_激酶抑制剂。
[0019]W02009/091374A2(AmgenInc.)涉及稠合杂环衍生物。所选的化合物有效地预防 和治疗疾病，例如肝细胞生长因子（"HGF"）疾病。
[0020] 在J.Med.Chem.，2005, 48, 7604-7614 中名为"StructuralBasisofInhibitor SpecificityoftheProtooncogeneProviralInsertionSiteinMoloneyMurine LeukemiaVirus(PIM-l)Kinase"的文章尤其公开了作为抑制剂结构用于其中所述研宄的 咪唑并[1，2-b]哒嗪。
[0021] 在J.Med.Chem.，2010, 53, 6618-6628 中名为"DiscoveryofMitogen-Activated ProteinKinase-InteractingKinase11nhibitorsbyaComprehensive Fragment-OrientedVirtualScreeningApproach" 的文章尤其在表 1 中公开了一些作为 被确认为MKNK-1抑制剂的化合物的具体咪唑并[1，2-b]哒嗪。
[0022] 在CancerRes，2011 年3月 1 日，71，1849-1857 中名为"Therapeuticinhibition ofMAPkinaseinteractingkinaseblockseukaryoticinitiationfactor4E phosphorylationandsuppressesoutgrowthofexperimentallungmestastases"的文 章描述尤其公开了已知的抗真菌剂尾孢酰胺（Cercosporamide)是MKNK1抑制剂。
[0023] 然而，上述现有技术没有记载如本文描述和定义的并在下文中称作"本发明化合 物"的如本文所定义的本发明通式（I)的具体的氨基取代的咪唑并哒嗪化合物，或其药理学 活性，所述化合物为咪唑并[1，2-b]哒嗪基部分，其：
[0024]-在其3-位，具有选自以下的基团：
【主权项】
1.通式（I)的