基于缩醛的生产大环缩酚酸肽类的方法和新的中间体的制作方法
【专利说明】基于缩醛的生产大环缩酚酸肽类的方法和新的中间体
[0001] 发明概沐
[0002] 本发明涉及生产大环缩酚酸肽类的方法或工艺、新的中间体及其生产以及相关的 本发明实施方案。
[0003] 发明背景
[0004] 环状缩酚酸肽类在药物学中具有多种用途。例如，W02009/024527中公开的缩酚酸 肽类可用于治疗各种疾病。例如，W02009/024527中提到的式II的化合物可用于治疗和预 防炎性和/或过度增殖性和瘙痒性皮肤病，例如特应性皮炎、银肩病、脓疱型银肩病、酒渣 鼻、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、痤疮、Netherton综合征或其它瘙痒性皮肤病例如结节性痒瘆、 老年人的非特异性瘙痒以及具有上皮屏障功能障碍的其它疾病例如老年皮肤疾病。
[0005]NostopeptinBN920最初从念珠蓝细菌分离得到，从微囊蓝细菌属也分离出了 Nostop印tinBN920。Nostop印tinBN920 抑制胰凝乳蛋白酶，IC5(I值为 31nM(SMJ.Nat. Prod.M0), 1324-7 (2005)) 〇
[0006] 这些化合物可以通过发酵（使用藏红花软骨霉状菌，粘细菌）与其它分别包含所 谓的ahp-子结构（ahp: 3-氨基-6-羟基-哌啶-2-酮）和相应的脱氢-ahp-子结构（脱 氢-ahp: 3-氨基-3, 4-二氢-1H-吡啶-2-酮，在此也称为"脱水物"）的缩酚酸肽类一起生 产。因此，对于这些化合物中的任何单一化合物而言，发酵的收率都是非常低的。
[0007] 迄今为止，这些化合物的合成均基于液相化学方法或是共同未决PCT申请PCT/ IB2012/051977中所述的固相和液相肽化学的组合。
[0008] 关键的步骤是形成ahp-子结构。根据现有技术，该子结构主要是通过氧化处理将 闭合的大环内酯环中的开链前体氨基酸2-氨基-5-羟基-戊酸氧化来形成的，中间经过 不稳定的醛中间体（参见，例如Yokohama等人，Tetrahedron61(2005),pp. 1459-80,化 合物 23;Yokohama等人，Pept.Sci. 38 (2002) ?Pp. 33-36;和Yokohama等人，Tetrahedron Lett?坚（2001)，5903-8)。
[0009] 该醛太不稳定，无法分离。因此，不推荐直接使用和合成该醛。
[0010] 已知醛的衍生物例如缩醛是不稳定的，特别是在缩醛和（尤其是游离的）羧酸官 能团同时存在的情况下或在（即使是很弱的）酸性条件下时。
[0011] 需要寻找收率更高的方法和易于操作的方法来生产包含ahp部分的大环内酯环 系。
[0012] 现已发现，可以替换前体2-氨基-5-羟基戊酸构建块并使用其缩醛形式的5-氧 代-类似物。
[0013]因此，本发明涉及能够以增加的收率和/或良好的纯度以较少的步骤获得所述环 状缩酚酸肽类的工艺和方法。
[0014] 鉴于在合成具有多种可能的异构体的复杂分子时存在的多种风险、例如外消旋 化、互变异构化等，有可能找到一种能够以良好的收率和/或所需立体化学纯度（特别是二 者同时）生产式I的环状缩酚酸肽类并且避免了前体分子中的羟基氧化步骤的生产工艺， 优选包括固相肽合成和溶液反应的组合。可以减少副产物的量，甚至可以通过将所述副产 物、特别是脱氢-ahp子结构和/或包含五元环而不是ahp的所需含ahp产物的类似物转化 成所需的终产物来提高收率。我们尚未注意到在该领域中利用固相肽合成。此外，氧化步 骤的消除使得可以用N-Me-酪氨酸或类似物代替昂贵且难以制备的被保护形式例如叔丁 基醚或其类似物。
[0015] (i/a)在第一个实施方案中，本发明涉及制备式I的环状缩酚酸肽化合物
【主权项】
1.制备式I的环状缩酪酸肤化合物或其盐的方法或工艺，
其中 Ai是具有末端駿基或氨基甲酯基的氨基酸的二价部分并且在式I中在其右侧通过幾基 与分子的其余部分结合；或是Ci_8-烧酷基或磯酸化的哲基-Ci_8-烧酷基； X通过Ai的N结合并且是酷基，或者如果A1是C1_8-烧酷基或磯酸化的哲基-Ci_8-烧酷 基，X不存在； 尺2是C1-8-烷基； Rs是氨基酸的侧链； Rs是氨基酸的侧链； Re是哲基氨基酸的侧链； 馬是氨基酸的侧链；并且Y是氨或Ci_8-烷基； 所述方法包括 将式II的化合物
脱保护W生成式I的化合物，其中醒保护基Rk和R1彼此独立地是未取代的或取代的 烷基，或者与两个结合的0原子W及两个0原子与之结合的碳原子一起形成未取代的或取 代的环，Y如关于式I化合物所定义并且料、Al*、R2*、R3*、R5*、Re*和R7*分别对应于式I中 的X、VR2、Rs、咕、Re和R7,条件是该些部分上的反应性官能团如果能够参与不希望的副反 应的话，该些反应性官能团至少W保护的形式存在； 并且，如果需要的话，将游离的式I化合物转化成盐、将式I化合物的盐转化成式I化 合物的不同的盐，或转化成游离的式I化合物，和/或将式I化合物的脱水类似物和/或五 元环类似物转化成相应的式I化合物。
2. 根据权利要求1所述的方法或工艺，其还包括通过固相肤合成和液相合成的组合从 相应的原料氨基酸和侧链前体生产式II的化合物。
3. 根据权利要求1或权利要求2所述的方法或工艺，其中，对于权利要求1给出的式 II化合物的合成，还包括在内酷胺化条件下、在能够由所述氨基和所述駿基形成酷胺键的 反应条件下环化带有N-末端氨基和C-末端駿基的线性的、还不是环状的式II化合物的前 体肤，优选采用液相化学。
4. 根据权利要求3所述的方法或工艺，其中的线性前体肤是式III的化合物，
其中3以1?1、料、41*、1?2*、1?3*、35*、36*和馬*如权利要求1中关于式11化合物所定义， 其可通过固相肤合成（例如如步骤（iii/b)中所述）或通过脱保护从相应的式III* 的化合物直接得到，
其中Rk、R1、料、Ai*、R2*、Rs*、Rs*、Re*和馬*如W上关于式II化合物所定义并且其中 的各Prot**部分是保护基，其可W在与权利要求5所述的裂解条件不同的条件下通过使保 护的氨基脱保护而除去。
5.根据权利要求4所述的方法或工艺，其中，对于式III的化合物或式III*的化合物 的合成，还包括将式IV的化合物裂解，
其中3以1?1、料、41*、1?2*、1?3*、35*、36*和馬*如权利要求1中关于式11化合物所定义，L是可裂解的连接基，RES是固体树脂，n是不包括0的自然数，并且Z是式NHPro巧的保护 的氨基，其中Pro巧是保护基，其可在（并且是在）裂解反应之前或过程中或在裂解反应之 后除去W得到式III的化合物；或者Z是式N(Prot**)2的保护的氨基，其中各Prot**是氨 基保护基，其可在与裂解反应的条件不同的条件下除去W得到式III*的化合物。
6.根据权利要求5所述的方法或工艺，其中，对于式IV化合物的合成，还包括将式V的 氨基酸，
其中Rk和R1如权利要求1及W上关于式II化合物所定义并且Z是式NHPro巧的保 护的氨基，其中Pro巧是保护基，其可在（并且是在）（iii/b)所述的裂解反应之前或过程 中或随后除去；或者Z是式N(Prot**)2的保护的氨基，其中各Prot**是氨基保护基，其可 在与权利要求5所述的裂解反应条件不同的条件下除去；或所述的氨基酸的活化的衍生物 与式VI的化合物偶联，
其中X*、Ai*、R2*、Rs*、Rs*、Re*和馬*如权利要求1中关于式n化合物所定义，L是可 裂解的连接