新的选择性雄激素受体调节剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及可有效的作为选择性雄激素受体调节剂（SARM)的新的杂环化合物。 本发明还涉及包含选择性雄激素受体调节剂的组合物，及用于制备这类化合物的方法。本 发明进一步涉及这些化合物用于治疗与调节雄激素受体相关的疾病或病症的用途。
【背景技术】
[0002] 雄激素受体（"AR"）为经配体活化的转录调控蛋白，此雄激素受体透过其与内源 性雄激素的活动来介导雄性性发育和功能的诱导作用。雄性类固醇在许多生理过程中发挥 重要的作用，包括雄性性特征的发育和维持，诸如肌肉和骨量、前列腺生长、精子生成及雄 性毛发形式。内源性类固醇雄激素包括睾酮及二氢睾酮（"DHT")。与AR结合并作为雄激 素（例如庚酸睾酮）或抗雄激素（例如醋酸环丙孕酮）的类固醇配体多年来已为人所知且 用于临床上。
[0003] 用于治疗和/或预防各种与激素相关的病况的新化合物是有需要的，那些与激素 相关的病况有，例如与雄激素下降相关的病况，诸如，尤其是贫血；厌食；关节炎；骨病；肌 肉骨骼损伤；恶病质；虚弱；老人体内与年龄相关的功能发退；生长激素缺乏症；造血功能 障碍；激素补充；肌肉强度和/或功能丧失；肌营养不良；手术后肌肉损失；肌肉萎缩；神经 退化性疾病；神经肌肉疾病；肥胖；骨质疏松；及肌肉耗损。
【发明内容】
[0004] 本发明提供式1、2或3的化合物：
[0005]
【主权项】
1.式1、2或3的化合物：
其中A为N或-CRtl-,其中Rtl为氢、C ^C6直链或支链烷基、C ^(^直链或支链全氟烷基、 芳基、全氟芳基、烷基芳基、杂芳基；或者，烷基杂芳基； X和Y独立地为-CH2-、-CHRa-，或者，-CRaRb-，其中R，R b独立地为C「C6直链或支链 烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基或烷基杂芳基；或者，艮和R b-起形成包含-(CH 2)』-、-(CHRc) 「或-(CRciRd)「的链，其中R。和R d独立地为C「C6直链或支链烷基、C「(：6直链或支链全氟 烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基或烷基杂芳基；其中j为2、3、4或5 ; Z为-CRe-或-N-，其中Re为氢、C ^C6直链或支链烷基、C ^C6直链或支链全氟烷基、芳 基、烷基芳基、杂芳基或烷基杂芳基； R1为氢、C ^(^直链或支链烷基、芳基、C ^C6直链或支链全氟烷基、烷基芳基、杂芳基、烷 基杂芳基、C1-C6直链或支链烷氧羰基、C ^C6直链或支链烷氨基-羰基氨基、C ^(^直链或支 链烷氧羰基氨基、C1-C6直链或支链烷羰基氨基或C ^C6直链或支链烷基氨基羰基； R2独立地为氢或C ^C6直链或支链烷基； 馬和R4独立地为氢、C ^C6直链或支链烷基、C ^C6直链或支链全氟烷基、C ^C6直链或 支链全氟烷氧基、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、羟基、芳基、杂芳基、C1-C6直链或支链烷氧羰 基、C1-C6直链或支链烷氨基-羰基氨基或C ^C6直链或支链烷基氨基羰基； RjP R 6独立地为氢或C ^C6直链或支链烷基、C ^C6直链或支链全氟烷基、氰基、羟基、氨 基、羧基、羟基、芳基、杂芳基，或者，M5P R 6-起形成包含-(CH 2) k-、- (CHR7) k-或-(CR7aR7b)k_的链，其中R7、R7a和R7b独立地为C ^C6直链或支链烷基、C「C6直链或支链全氟烷基、芳 基、烷基芳基、杂芳基或烷基杂芳基；其中k为2、3、4或5 ; R8为氢、C1-C6直链或支链烷基、C1-C 6直链或支链全氟烷基、芳基、被一、二或三个氟原 子取代的芳基、全氟芳基、烷基芳基、杂芳基；或者，烷基杂芳基；或者，凡和R8-起形成包 含-(CH2) m-、_ (CHRf)m-或-(CRfRg) m-的链，其中&和R g独立地为C「(：6直链或支链烷基、芳 基、烷基芳基、杂芳基或烷基杂芳基；其中m为2、3、4或5 ; 馬和R 1(|独立地为氢或C ^C6直链或支链烷基、C ^C6直链或支链全氟烷基、氰基、羟基、 氨基、羧基、羟基、芳基、杂芳基，或者，馬和R 1(|-起形成包含-(CH 2) p-、- (CHRh) p-或-(CRhRi)p_的链，其中心和R i独立地为C ^(^直链或支链烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基或烷基杂芳 基；其中P为2、3、4或5; Q为-C0-、- (CH上-、-(CHRs)或-(CRsRt),-，其中&和R t独立地为C「C6直链或支链 烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基或烷基杂芳基；其中q为〇、1、2或3 ;且，其中η为0、1、2、3、4 或5 ;或者， 其药学上可接受的盐。
2. 如权利要求1所述的具有式1的化合物，其中R JP R2独立地为C ^C6直链或支链烷 基；且，馬和1?4均为氢。
3. 如权利要求2所述的化合物，其中R JP R 2独立地为甲基、乙基或丙基。
4. 如权利要求1所述的具有式2的化合物，其中Q为-(CH丄-、-(CHRs) ,_或-(CRsRt) Γ，其中艮和R t独立地为C ^C6直链或支链烷基；且，q为1或2。
5. 如权利要求4所述的化合物，其中Q为-CO-。
6. 如权利要求1所述的具有式3的化合物，其中X和Y独立地为-CH 2_、-CHRa-，或 者，-CRaRb-,其中艮和Rb独立地为C ^(^直链或支链烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基或烷基杂 芳基。
7. 如权利要求6所述的化合物，其中X和Y独立地为-CH 2_、-CHRa-，或者，-CRaRb-，其 中艮和R b独立地为甲基、乙基。
8. 如权利要求1所述的化合物，其是选自以下的组： 6-[(35)-3-甲基-1，1-二氧基-1，2,5-噻二唑烷-2-基]异喹啉-1-腈； 6-[(3S)-3-乙基-1，1-二氧基_1，2, 5-噻二唑烷-2-基]异喹啉-1-腈； 6-[ (3R) -I, 1- -氧基-3- (2, 2, 2-二氣乙基）-1, 2, 5-嗤-挫烧 _2-基]异陸琳臆； 6-[ (3R)-1，1-二氧基-3-(2-苯乙基）-1,2,5-噻二唑烷-2-基]异喹啉-1-腈； 6-[1-甲基-(35)-3-甲基-1，1-二氧基-1，2,5-噻二唑烷-2-基]异喹啉-1-腈； 6- {(3R) -1，1-二氧基-3- [3-(三氟甲基）苯基]-1，2, 5-噻二唑烷-2-基}异喹 啉-1-腈； 6-[(3S)-3-(4-氯苯基）-1，1-二氧基_1，2, 5-噻二唑烷-2-基]异喹啉-1-腈； 6-[(3S)-3-甲基-1，1-二氧基-1,2-噻唑烷-2-基]异喹啉-1-腈； 6-[(35)-3-甲基-1，1-二氧基-1，2,5-噻二唑烷-2-基]萘-1-腈； 6-[(4幻-4-甲基-1，1-二氧基-1，2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈；6-[(45)-4-甲基-1，1-二氧基-1，2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈； 6- {(3R) -1，1-二氧基-3- (3-苯基）-1，2, 5-噻二唑烷-2-基}异喹啉-1-腈； 6-(4, 4-二甲基-1，1-二氧基_1，2, 6-噻二嗪-2-基）异喹啉-1-腈； 6-(6, 6-二氧基-6-硫代-5, 7-二氮杂螺[2. 5]辛-5-基）异喹啉-1-腈； 6-[(4R)-4-(3-甲苄基）-1，1-二氧基_1，2, 6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈； 6-[(4幻-6-乙基-4-甲基-1，1-二氧基-1，2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈；6-(5-甲基-1，1-二氧基-1，2, 6-噻二嗪-2-基）异喹啉-1-腈； 6-[(4S)-4-(4-甲苯基）-1，1-二氧基_1，2, 6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈； 6-[ (4R)-4-(4-甲苯基）-1，1-二氧基-1，2, 6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈； 6-[(4S)-4-(3-甲苯基）-1，1-二氧基_1，2, 6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈； 6-[(4S)-4-乙基-