改进的制备齐帕特罗的方法
【专利说明】改进的制备齐帕特罗的方法
【背景技术】
[0001] 齐帕特罗（Zilpaterol)是用作屠宰龄的牛的饲料添加剂的0 -肾上腺素能激动 剂，其已经被证实会增加它们的平均每天增重。美国专利号4, 900, 735描述了外消旋的反 式齐帕特罗及其衍生物的畜牧学组合物，其可以用于在家畜、家禽和鱼中增加重量增长速 率、提高饲料效率和增加胴体瘦肉率。
[0002] 用于制备齐帕特罗的方法是本领域已知的。例如，在美国专利号4, 585, 770中， ?1~知1^^等人讨论了被表征为6-氨基-7-羟基-4,5,6,7-四氢-咪唑并[4,5，1-」幻[1]-苯 并氮杂环庚三烯-2 (1H)-酮衍生物及其药学上可接受的酸加成盐的类所包括的化合物。所 述衍生物在结构上对应于下式：
【主权项】
1. 一种制备式I的化合物或其盐的方法，
所述方法包括： a. 使式II的化合物
与卤化剂反应以产生式ΠΙ的化合物
其中X是Cl、Br或I ; b. 使化合物III与式A的化合物反应 以产生式IV的化合物；
和
C.使化合物IV与还原剂反应以产生式I的化合物 其中： R1选自氢、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、苄基或任意环状形式或其含有杂原子的形式， 且其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、苄基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取 代的或未被取代的； R2JBR2b是相同或不同的，且各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、烷基、烯基、炔基、芳 基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基横醜基、烷基亚横醜基、烷基硫基或任意环状形式或其 含有杂原子的形式，且其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺 酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未 被取代的； &选自氣、卤素、羟基、氣基、烷基、條基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基横 酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基或任意环状形式或其含有杂原子的形式，且其中每个烷基、 條基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基横醜基、烷基亚横醜基、烷基硫基和任意 环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的；且 1?4和R 5独立地选自氣、氣基、烷基、條基、炔基、芳基、苄基或任意环状形式或其含有杂 原子的形式，且其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、苄基和任意环状形式或含有杂原子的形式 可以是被取代的或未被取代的；或&和R 5可以一起形成环状取代基，其中所述环状取代基 可以是芳族的或非芳族的，且可以进一步包括一个或多个选自〇、S和N的额外杂原子。
2. 权利要求1所述的方法，其中部分b的反应和部分c的反应在原位进行，且不分离化 合物IV。
3. 权利要求1所述的方法，其中R i - &和R 5是氢。
4. 权利要求1所述的方法，其中R4是异丙基。
5. -种制备式I的化合物或其盐的方法，
所述方法包括：使式π的化合物
与卤化剂反应以产生式ΠΙ的化合物
其中X是Cl、Br或I ;且其中R1-R5是如在权利要求1中所定义。
6. -种制备式I的化合物或其盐的方法，
所述方法包括：使式ΠΙ的化合物
其中X是Cl、Br或I ; 与式A的化合物反应 以产生式IV的化合物；
其中R1-R5是如在权利要求1中所定义。
7. -种制备式I的化合物或其盐的方法，
所述方法包括：使式IV的化合物
与还原剂反应以产生式I的化合物，其中Ri-馬是如在权利要求1中所定义。
8. 权利要求1-4和7中的任一项所述的方法，其中所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化 钾、氢化铝锂和硼烷-四氢呋喃络合物。
9. 权利要求8所述的方法，其中所述还原剂是NaBH4。
10. 权利要求1-5中的任一项所述的方法，其中所述卤化剂选自N-氯琥珀酰亚胺 (NCS)、N-溴琥珀酰亚胺（NBS)、N-碘琥珀酰亚胺（NIS)、溴和碘。
11. 权利要求10所述的方法，其中所述卤化剂是N-溴琥珀酰亚胺（NBS)。
12. 权利要求10所述的方法，其中所述卤化剂是溴。
13. 权利要求10所述的方法，其中所述卤化剂是N-氯琥珀酰亚胺（NCS)。
14. 权利要求10所述的方法，其中所述卤化剂是碘。
15. -种制备齐帕特罗或其盐的方法，所述方法包括： a. 使式3的化合物
与卤化剂反应以产生式9的化合物 其中X是Cl、Br或I ;
b. 使化合物9与以下化合物反应 以产生式10的化合物；
和 C.使化合物10与还原剂反应以产生齐帕特罗或其盐。
16. 权利要求15所述的方法，其中部分b的反应和部分c的反应在原位进行，且不分离 化合物10。
17. 权利要求15所述的方法，其中所述齐帕特罗是盐酸齐帕特罗。
18. 权利要求15-17中的任一项所述的方法，其中所述卤化剂选自N-氯琥珀酰亚胺 (NCS)、N-溴琥珀酰亚胺（NBS)、N-碘琥珀酰亚胺（NIS)、溴和碘。
19. 权利要求15-18中的任一项所述的方法，其中所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化 钾、氢化铝锂和硼烷-四氢呋喃络合物。
20. 式III的化合物或其盐 其中
X是CUr或I ; R1选自氢、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、苄基或任意环状形式或其含有杂原子的形式， 且其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、苄基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取 代的或未被取代的； R2JBR2b是相同或不同的，且各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、烷基、烯基、炔基、芳 基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基横醜基、烷基亚横醜基、烷基硫基或任意环状形式或其 含有杂原子的形式，且其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺 酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未 被取代的；且 馬选自氣、卤素、羟基、氣基、