抑制环氧化酶-2的化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抑制环氧化酶_2的化合物及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 炎症是机体对各种炎性刺激引起组织或微循环损害而产生的一种基本病理过 程。炎症反应为多种介质所介导，其中前列腺素（Prostaglandin，PG)在炎症反应中起 重要作用。环氧化酶（Cyclooxygenase，C0X)是一种双功能酶，是催化膜磷脂花生四稀 酸（Arachidonic acid，AA)转化为PG类物质的限速酶。COX存在两种同工酶：COX-I和 C0X-2。功能型C0X-1主要存在于正常细胞中，介导低水平的生理性PG的产生，主要作用是 保护和调节胃肠道及血小板的正常生理功能；而诱导型C0X-2主要存在炎症组织细胞中， 在多种炎症模型和类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis，RA)患者的成纤维样滑膜组织 (Fibroblast like synovial tissue，FLST)中都有大量表达，通过代谢AA合成一些病理 性的PG如PGE2，同时伴随有活性氧自由基的产生，导致炎症反应放大和增强，引起疼痛，发 烧，红肿等症状 [1]。在急性、亚急性和慢性炎症模型中，选择性抑制C0X-2酶活性都有明显 的抗炎症效果，表明诱导性C0X-2在炎症中发挥重要作用，C0X-2可能作为类风湿性关节炎 治疗作用的潜在靶点 [2]。
[0003] 非留体类抗炎药（Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是炎症治 疗的传统药物。1971年，Vane等通过研宄发现NSAIDs是通过抑制COX的活性，阻断AA转 化为PGs从而发挥作用。目前，根据对两种COX同工酶作用的特异性，NSAIDs分为四大类： (I)COX-I选择性抑制剂，如阿司匹林（Aspirin，ASP) ; (2)非选择性COX抑制剂（吲哚美 辛）；(3)C0X-2相对选择性抑制剂（美洛昔康）；(4)特异性C0X-2选择性抑制剂（塞来昔 布）。其中C0X-1选择性抑制剂和非选择性抑制剂由于抑制固有表达的C0X-1的活性，减 少了生理性的PGs生成，因此，长期服用易导致较严重的胃肠道损伤等副作用。典型的，ASP 长期服用引发胃出血，胃溃疡等严重不良反应已得到广泛认同。发病机制主要是通过抑制 C0X-1的活性，减少粘膜前列腺素（PG)的生成，游离的羧基直接刺激胃肠道粘膜并穿透胃 粘膜上皮细胞膜，影响了黏膜防御因子，黏膜细胞分泌粘蛋白和表面磷脂，进而打破胃黏膜 屏障。同时也抑制胃、十二指肠上皮碳酸盐的分泌，减少了上皮的修复和更新。又因抑制血 小板环氧化酶的合成，减少血栓素 A2的合成，而降低血小板的聚集能力，诱发出血。因此， 在未改变ASP发挥药效作用基团的前提下将游离的羧基进行修饰，减少对胃肠道的刺激将 是很有研宄必要。
[0004] 以C0X-2选择性抑制剂为代表的新一代NSAIDs，通过对诱导型的C0X-2进行特异 性抑制而不影响C0X-1的活性，既能发挥显著的抗炎作用，又能减少传统NSAIDs所带来的 毒副作用。目前，C0X-2选择性NSAIDs主要用于RA，骨关节炎和急性疼痛等疾病的治疗。 C0X-2选择性NSAIDs的作用机理主要是通过抑制C0X-2酶活性，从而抑制炎性介质PGEJ9 生成，减轻炎症反应并缓解各种症状。然而，2004年美国默克制药公司宣布在全世界自愿召 回该公司研发的C0X-2选择性NSAIDs罗非昔布（Rofecoxib)，原因是由于长期服用该药会 导致心血管等方面的副作用。
[0005] 京尼平（Genipin，GEP)为中药栀子的抗炎免疫活性成分栀子苷（Geniposide，GE) 水解后苷元部分，属于环烯醚萜类。近年来，已有文献报道证实GE及GEP均具有抗炎，抗过 敏及免疫抑制等多种药理活性 [3]，此外由于GE具有一定程度的肝毒性，其中大多认为其毒 性与GE的结构有关，并建议将其结构修饰为GEP或者其他代谢产物 [4_6]。Akao T等通过酶 解法对GE的肠道细菌代谢研宄，发现GE在体内经过肠道β -D-葡萄糖苷酶被水解成GEP 发挥药理作用[7]。GEP主要作用机制是抑制NF-κ Β/ΙΚΒ-β的降解，减少炎症反应过程中 C0X-2介导的PGEjP-氧化氮合酶（Nitric oxide synthase，N0S)介导的NO生成，显著改 善RA患者的症状[8_9]。但是，最近研宄发现，GEP 口服后在正常大鼠体内生物利用度较低， 考虑可能主要是其吡喃环上的半缩醛结构在酸性条件不稳定，经胃肠道酸性环境部分降解 造成的。
[0006] 因此，急需一种毒副作用小、抗炎作用好、能够选择性抑制环氧化酶-2的化合物 用以治疗炎症。
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【发明内容】
[0017] 本发明所要解决的技术问题是提供一种毒性低、抗炎作用好、能够选择性抑制环 氧化酶-2的化合物。
[0018] 为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：抑制环氧化酶-2的化合物， 其结构式如下：
[0019]
[0020] 本发明还提供所述的抑制环氧化酶_2的化合物及其药学上可接受的盐在制备抗 炎药物中的应用，尤其是在抗关节炎药物中的应用。
[0021] "药学上可接受的盐"包括但不限于与无机酸形成的盐，如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸 盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐及类似的盐；以及与有机酸形成的盐，如苹果酸盐、 马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺 酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和链烷酸盐如乙酸盐