一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 5-单硝酸异山梨醋（isosorbide 5-mononitrate, 5-ISMN)，是 1981 年由德 国Bochringer Cnbh公司开发上市的硝酸醋类抗心绞痛药。5-ISMN是硝酸异山梨醋 (isosorbide dinitrate)的体内代谢产物，服用后无肝脏首过效应，生物利用度高，具有起 效快、副作用小、药效高及作用持续时间长等优点。5-单硝酸异山梨酯适应于冠心病的长期 治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗，自八十年代上市以来，广泛应用于临 床，受到广大患者的普遍欢迎。5-ISMN的化学名为1，4:3, 6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝基 醋，英文名为 1,4 ;3,6-Dianllydr〇-D-Glueitol-5-Mononitrate。分子量为 191，分子式为 C6H9NO6, CAS ：16051-77-7〇
[0003] 5-单硝酸异山梨酯的合成方法有很多文献报道，归纳总结起来可大致分为三种方 法：直接硝化法，选择性还原法，以及酯化硝化法。
[0004] 其中选择性还原法的文献报道相对多，其合成路线为：
[0005]
[0006] EP0201067专利中，发明者Zn粉/冰醋酸做还原试剂，乙醇/水溶液为溶剂，最 终以58%的收率得到5-单硝酸异山梨酯。发明者还采用Pd/C(10% )作为催化剂，在氯 化镍存在下，催化氢化硝酸异山梨酯，以约61%的收率得到5-单硝酸异山梨酯，约12%的 2_单硝酸异山梨酯会存在于产物中；以及单独使用Pd/C(10% )作为催化剂，催化氢化，以 约47%的收率得到5-单硝酸异山梨酯，此法产生约30%的2-单硝异山梨酯。
[0007] Lucchi 等〈〈Chemoselective reduction of isosorbide-2, 5-dinitrate)) Gazzetta chimica italiana. 1987. 117:173-176中研宄了一系列的无机试剂来还原硝酸 异山梨酯。例如硫化铵、硫化钠等。这些还原试剂在使用时，要仔细控制反应，不然很容易 过度还原，导致产物全是异山梨醇。同时，在分析无机还原试剂还原结果时，发现大部分选 择性效果不佳。不过，当Lucchi使用Zn/乙酸体系作为还原试剂时，却取到了很好的效果。 使用时要先用惰性试剂（例如乙醇等）稀释乙酸，之后再加入Zn，并且在整个反应过程中， 不断的加入乙酸，最终以44%的收率得到5-单硝酸异山梨酯。对反应温度，反应时间和反 应混合试剂很敏感。此外，Lucchi还发现，当使用硫酸铁/甲醇作为还原剂时，可以选择性 的得到2-单硝酸异山梨酯，收率为88%，这两个还原剂互为补充。
[0008] 郑连义等在《5-单硝酸异山梨醇酯的合成》（[J]《河北科技大学学报》，2002， 23(4) :25-27)中公开了一种方法，采用浓硝酸直接硝化酯化异山梨醇，随后把反应底物倒 入冰水中，析出硝酸异山梨酯白色结晶，用活性炭脱色，重结晶，干燥。之后用Zn粉/冰醋 酸做还原试剂，乙醇/水溶液为溶剂对硝酸异山梨酯进行选择性还原，可以以65%的收率 得到5-单硝酸异山梨酯（以硝酸异山梨酯为基准）。但是该法还原产生大量锌盐，造成固 体废弃物污染。
[0009] US4381400公开使用水合肼来还原硝酸异山梨酯。采用水合肼为还原剂，四氢呋 喃、甲醇为反应溶剂，反应进行时先使溶剂回流，再在15min内加入水合肼，反应可以很平 稳的进行，三小时后结束反应，层析后可以38%收率得到5-单硝酸异山梨酯。
[0010] Chris Brown 等《New preparative routes to isosorbide 5-mononitrate》 J. Chem. Soc.，Perkin Trans. 1，2000, 1809 - 1810公开了，硼氢化钠为还原剂，在酞菁钴的 存在下，催化氢化硝酸异山梨酯，以52%的收率得到5-单硝酸异山梨酯；需用硅胶柱层析 对产物进行分离，不适合工业化生产。
[0011] K. S. Ravikumar 等《Highly chemoselective reduction of 2,5_Dinitr〇-l， 4:3, 6-dian-hydr〇-D-glucitol with titanium(III)tetrahydroborates:Efficient synthesis of isomerically pure 2-and5-nitr〇-l, 4:3, 6-dianh-ydr〇-D-gluc itols》Synthesis (Stuttgart) 1994, (10) : 1032-1034。公开 了采用硼氢化钛复合 物来选择性还原硝酸异山梨酯，以57%的收率得到5-单硝酸异山梨酯。之后， BHAR, D 等《A Highly Chemoselective Reduction of Isosorbide-2, 5-dinitrate Mediated by Tetrathiomolybdate》Indian J. Chem. , Sect. B:0rg. Chem. Incl. Med. Chem. 36 (1997) 9, 793-795公开了采用（PhCH2NEt3) 2MoS4作为催化剂，可以以70 %的收率得 到5-单硝酸异山梨酯。此类复合物催化剂成本较高，回收利用困难，工业化生产成本高。
[0012] 专利CN1609108A中公开了，在硝酸异山梨酯的选择性还原上开创性的使用了钌 (11)络合物为催化剂。钌（11)络合物可由此(^2、1^1'2或1?1112与手性二磷配体（如81嫩?） 络合而成，优选的催化剂是 RuCL2- (R) -BINAP、RuBr2- (R) -BINAP 和 RuI2- (R) -BINAP，采用上 述的催化剂，可以以85%的收率得到5-单硝酸异山梨酯，过度还原生成的异山梨醇可以简 单的通过水洗洗去。该催化剂虽选择性高，但是催化剂价格昂贵，无法回收套用，即便是提 高了收率，工业化生产成本较高，工业化难以实施。
[0013] Ropena 等《B ioconversion of isosorbide dinitrate by various microorgan isms)) App I Microbiol Biotechnol (1988) 27:358一361，一文中研宄了 19 种在 真菌、细菌和酵母中选出来的微生物，发现有一部分对硝酸异山梨酯两个硝基的水解有选 择性效果，其中最好的两个为 Cunninghamella echinulata 和 Cunninghamella elegans。 使用这两个微生物，在73小时后，分别可以转化74%和88%的硝酸异山梨酯，但它们在立 体选择性上显示出相反的结果。使用Cunninghamella echinulata，5-ISMN/2_ISMN的比率 为 2. 57,而当使用 Cunninghamella elegans 时，5-ISMN/2-ISMN 的比率为 0· 75。
[0014] Chris Brown 等《New preparative routes to isosorbide 5-mononitrate》 J. Chem. Soc.，Perkin Trans. 1，2000, 1809 - 1810 -文中公开了用 Pt 及其氧化物对硝酸异 山梨酯进行选择性还原，具有廉价和有效地选择性，最终以45%的收率得到5-单硝酸异山 梨酯。
[0015] 虽然，选择性还原法的文献报道比较多，但是，催化剂的还原选择性差，报道的方 法中仍然会有大量的有2-单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯混合于产物中，给纯化带来了难 度。同时，选择性还原剂、催化剂成本较高，导致工业化成本过高。迫切需要一种新的选择 性还原方法来解决此类的问题。
【发明内容】
[0016] 本发明的目的在于针对现有工艺技术的上述缺陷，提供一种在氢化还原硝酸异山 梨酯过程中，减少副产物2-单硝酸异山梨酯的生成，得到高纯度的5-单硝酸异山梨酯的方 法。
[0017] 发明人通过深入的研宄和探索，意外发现，在用Pd/C选择性还原硝酸异山梨酯 时，在水和乙醇的混合溶液中加入一定量的三乙胺，对还原反应的选择性有很大影响，产物 中生成2-单硝酸异山梨酯的比例明显减少，生成5-单硝酸异山梨酯的量明显增加，而过度 还原生成的异山梨醇经水洗涤就能除掉，产品的纯度大大提高；极少量2-单硝酸异山梨酯 在产品中，经重结晶精制除去。达到了本发明的目的，发明人还对其他碱性试剂和影响反应 的条件做了进一步的研宄和验证。
[0018] 具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：
[0019] 以硝酸异山梨酯为原料，在混合溶剂中，以Pd/C为催化剂，选择性氢化还原2-位 硝基，反应完毕，过滤，滤液蒸除乙醇，剩余浓缩液用乙酸乙酯萃取，萃取液用稀酸洗涤，再 用水洗涤至中性，用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，蒸除乙酸乙酯，得高纯度的5-单硝酸异 山梨酯，反应式如下：
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[0021] 所述的混合溶剂为吡啶、二乙胺、三乙胺、丙胺、异丙胺、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳 酸氢钠、碳酸氢钾十种碱中的一种或多种的水/乙醇体系的溶液；其中优选三乙胺。
[0022] 所述的水和乙醇的体积比为：1:1~9 ;优选为：1:9。
[0023] 所述的硝酸异山梨酯的质量和水/乙醇体系的体积比为：1:3~30, g/ml ;优选 为：1:15, g/ml〇
[0024] 所述的H2压力范围为：0· 2~4MPa ;优选为：0· 3MPa。
[0025] 所述的反应温度为：-10°C~20°C ;优选为：_5°C~5°C。
[0026] 所述的硝酸异山梨酯和Pd/C的质量比为：1:0. 005~0.09 ;优选为：1:0. 015。
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