一种小儿用阿洛西林钠化合物实体及其药物制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种小儿用阿洛西林钠化合物实体及其药物制剂，属于药物化合物领 域。
【背景技术】
[0002] 阿洛西林，英文名称：Azlocillin，中文别名：苯咪唑青霉素、氧咪苄青霉素、注射 用苯咪挫青霉素钠、咪氨节西林，英文别名：Azlin、Securopen。阿洛西林1977年由联邦德 国Bayer公司原研制，原研商品名：赛柯偌朋Securopen，由拜德里希公司上市。本品是青 霉素类抗生素，第三代广谱半合成青霉素，对G+菌、G-菌及厌氧菌有效，能强烈地对抗绿脓 杆菌。适用于G+菌、G-菌及厌氧菌引起的感染。对铜绿假单胞菌感染有效。临床上应用 于敏感的革兰阴性菌及阳性菌所致的各种感染，以及绿脓杆菌感染，包括败血症、脑膜炎、 心内膜炎、化脓性胸膜炎、腹膜炎、以及下呼吸道、胃肠道、胆道、肾及输尿管、骨及软组织和 生殖器官感染、妇科、产科感染、外耳炎、烧伤、皮肤及手术感染。
[0003] 中国专利200410096008. 9中将阿洛西林酸悬浮于水或水和有机溶剂醇类、C3-6 低级脂肪酮、C2-6腈类、醚类其中的一种形成的溶液中，加入有机或无机碱反应制得阿洛西 林钠溶液，然后再加入有机溶剂醇类、C3-6低级脂肪酮、C2-6腈类、醚类其中的一种或它们 的混合物，至结晶阿洛西林钠析出，分离，干燥，粉碎得结晶阿洛西林钠。然而制备的阿洛 西林钠仍表现稳定性较差，对热、偏酸环境、偏碱环境均不稳定，表现在外观易变色、含量降 低、出现降解产物等问题，出现的原因可能是阿洛西林钠成品中的无法通过结晶去除的部 分杂质影响。因此，制备高纯度且稳定的阿洛西林钠一直是本领域人员所努力追求的。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种小儿用阿洛西林钠化合物实体，使小儿用阿洛西林钠化 合物实体具有溶解性好、澄清度好、有关物质含量低、稳定性好、毒副作用小等优点。
[0005] 为解决上述技术问题，本发明的一种小儿用阿洛西林钠化合物实体，其结构如式 (I )所示，
[0006]
[0007] 作为优选，所述阿洛西林钠化合物通过以下步骤制备得到：
[0008] (1)在反应器中加入丙酮、纯化水和阿洛西林酸，搅拌至溶解，搅拌中滴加醋酸钠 乙醇溶液；继续搅拌，养晶，抽滤，丙酮洗绦，真空干燥，得到阿洛西林钠粗品；
[0009] (2)将阿洛西林钠粗品溶于纯化水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；
[0010] (3)在搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振 荡，控温冷冻后取出；
[0011] (4)将液固分离，弃去萃取剂，固体融化后，5°C下滴加丙酮，慢速搅拌，养晶，过滤， 洗涤，真空干燥，得到阿洛西林钠成品。
[0012] 作为优选，所述步骤（1)中加入的丙酮、纯化水和阿洛西林酸的重量比为2~4 : 0. 8~1. 5:1，醋酸钠乙醇溶液的浓度为0. 2g/ml，阿洛西林酸与醋酸钠的摩尔比为1:1. 1~ 1. 4,真空干燥温度为40~50°C。
[0013] 作为优选，所述步骤（2)中阿洛西林钠溶液浓度为0. 1~0. 3g/ml，活性炭用量为 阿洛西林钠粗品的3~10%。
[0014] 作为优选，所述步骤（3)中萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合物。
[0015] 作为优选，所述步骤（3)中萃取剂与步骤（2)中纯化水的体积比为1:100~200。
[0016] 作为优选，所述步骤（3)中控温冷冻温度为-20~-KTC，冷冻时间为2~8小时。
[0017] 作为优选，所述步骤（4)中丙酮的滴加量为纯化水用量的3~5倍，慢速搅拌时间 为30分钟，养晶时间为1小时。
[0018] 本发明还提供了一种包含上述小儿用阿洛西林钠化合物实体的药物制剂，所述制 剂为粉针剂。
[0019] 本发明的一种小儿用阿洛西林钠化合物实体及其药物制剂的有益效果是：
[0020] (1)通过在丙酮、纯化水和阿洛西林酸混合液中搅拌滴加醋酸钠乙醇溶液来制取 阿洛西林钠粗品，得到的阿洛西林钠杂质较少，纯度较高。
[0021] (2)阿洛西林钠粗品溶于纯化水，用活性炭脱色，可以除去部分杂质。
[0022] (3)阿洛西林钠溶液在搅拌下用与其不相溶且与水也不相溶的萃取剂进行萃取， 可以将有机杂质溶解在萃取剂中除去，提高阿洛西林钠的纯度。
[0023] (4)将混合溶液转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，进行控温冷冻， 冷冻过程中，溶剂水凝固成冰，体积膨胀增大，使得密闭的耐压容器中的内部压力增加，从 而提高了阿洛西林钠中的有机杂质在萃取剂中的溶解度，降低了阿洛西林钠成品中的杂质 含量。
[0024] (5)溶剂水凝固成冰的过程中，有机杂质从冰中被挤出，进一步提高了萃取效率， 降低杂质含量。
[0025] (6)本发明提供的小儿用阿洛西林钠化合物实体制备的粉针剂，具有溶解性好，澄 清度好（无小白点现象），稳定性好，杂质低，毒副作用小等优点。
【具体实施方式】
[0026] 下面结合具体实施例对本发明的实施方案作详细的说明。应当理解，本发明的实 施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发 明的保护范围。
[0027] 实施例1
[0028] 在反应器中加入400ml丙酮、80ml水和阿洛西林酸100g，控温25°C搅拌至溶解，搅 拌中30分钟内滴加0. 2g/ml无水醋酸钠乙醇溶液100mL ;继续搅拌30min，养晶，抽滤，用丙 酮洗涤，40°C真空干燥，得到阿洛西林钠粗品。
[0029] 称取阿洛西林钠粗品100g，加纯化水1000ml，升温至30°C至全部溶解，加入IOg活 性炭，搅拌脱色，过滤得到滤液。
[0030] 在搅拌下向上述滤液中加入5ml乙酸乙酯，转移至1000 ml耐压容器中，确保充满 且气泡去除，密封容器，振荡，控温-20°C冷冻2h后取出。
[0031] 将液固分离，弃去乙酸乙酯溶液，待冰融化后，转移至结晶罐，5°C下约1小时滴加 5000ml丙酮，慢速搅拌30min，继续养晶lh，抽滤，用丙酮洗涤，真空干燥后得到阿洛西林钠 成品，纯度为99. 89%。
[0032] 实施例2
[0033] 在反应器中加入300ml丙酮、100mL水和阿