一种手性四核铜基有机金属框架及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及金属有机材料制备技术领域，具体涉及一种手性四核铜基有机金属框 架及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 长久以来，肿瘤依然是世界范围内主要的死亡之一。尽管已有较成熟的治疗方法， 但很多类型的肿瘤缺乏早期症状，表现为不同的临床指征，同时对放疗和化疗不敏感，尤其 是许多化疗药物可损伤机体的免疫系统，会对患者产生毒副作用及耐药性。特别是肿瘤发 生到中晚期，往往出现抗肿瘤治疗的速度远远赶不上肿瘤转移扩散的速度，因此，抗肿瘤治 疗一直面临着严峻的挑战。为达到较好的肿瘤治疗效果，新型有效的抗肿瘤药物与联合治 疗策略迫在眉睫。
[0003] 肿瘤的生长、恶化、浸润和转移与新血管生成密切相关。恶性肿瘤可以衍生自身的 脉管系统而获得营养，肿瘤细胞获得营养后，又促进肿瘤血管的生成，这意味着肿瘤血管和 肿瘤细胞在肿瘤的生长中起到一个相互促进的作用。此外，肿瘤发生时，血管内皮细胞生长 因子（VEGF)是过度表达的，抑制或下调VEGF的表达，就能关闭肿瘤血管生成的"开关"，抑 制肿瘤的生长。于是，VEGF、肿瘤血管以及肿瘤细胞成为抗肿瘤的重要靶点，而且这些重要 靶点都是相互作用、相互联系的，这使单一靶点的抗肿瘤药物难以达到最佳的治疗效果，因 此研获具有多靶点抗肿瘤作用的药物成为重要战略目标，也必将为未来抗肿瘤药物按需给 药和个性化药物发展提供新的思路。
[0004] 金属有机骨架（Metal-Organic Frameworks MOFs)是利用含氧、氮的多齿有机配 体与金属离子通过自由组装形成的具有周期性网络结构的配位化学物。近年来，由于MOFs 能展示可调控的多孔性和异常的高比表面，可被广泛应用于生物医药的多个领域，如药物 的封装、传递、运输和释放，甚至利用MOFs实现了基因治疗疾病。研宄表明，RNA干扰沉默 VEGF的表达被证实了抑制了肿瘤血管生成以及阻碍了肿瘤的生长，此外，利用MOFs共同运 载及释放抗肿瘤前药和与肿瘤相关的siRNA实现了联合治疗，增强了抗肿瘤效果。联合作 用抗肿瘤是一个新型高效的抗肿瘤策略，是肿瘤治疗研宄上的一个重大突破。
[0005] 铜是所有生物体中一个至关重要的微量元素，铜配合物是有效的细胞毒性药物。 铜活性化合物在作用机制、生物分布和细胞毒性方面不同于当前使用的铂类药物，而且它 们对抗那些化疗敏感性差或传统铂药物产生了抗药性的癌症是有效的，至少大体是有效 的。但至今未发现有关铜基配合物不但自身作为抗肿瘤药物，而且可以是优良的siRNA载 体，靶向血管生成、血管内皮细胞和肿瘤细胞，强大抗肿瘤效果的报道。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题是，提供一种自身既可作为抗肿瘤药物又可作为载体 的手性四核铜基有机金属框架。
[0007] 本发明所要解决的技术问题，通过以下技术方案予以实现：
[0008] 一种手性四核铜基有机金属框架，其结构式为[Cu4 (C17H16NO3Br) 2 (C17H17NO3Br) 2 (H2O )2]2(N03)4 C(H2O)，其中C17H16NO3Br和C 17H17NO3Br是阴离子配体；所述的手性四核铜基有机金 属框架以晶体形式存在，归属于单斜晶系，C2空间群；其单晶结构图如图2任一结构所示。
[0009] 优选地，
[0010] 所述的结构式为 L-[Cu4(C17H16N03Br) 2(C17H17N03Br)2(H 20)2]2(N03)4 · 3(Η20)，简写为 L-TNSBCu ；
[0011] 或 D-[Cu4 (C17H16NO3Br)2 (C17H17NO3Br)2 (Η20)2]2 (NO3)4 · 3 (H2O)，简写为 D-TNSBCu ;
[0012] 其中 L- [Cu4 (C17H16NO3Br) 2 (C17H17NO3Br) 2 (H2O) 2] 2 (NO3) 4 · 3 (H2O)的晶体结构归属 于单斜晶系，C2 空间群，α = 24.7907Α，/>= 18.3718Α，C= 18.5083Α,，β = 108. 740° ; V = 7982.7A3 ，Z = 2 ;D-[Cu4 (C17H16NO3Br) 2 (C17H17NO3Br) 2 (H2O) 2]2 (NO3) 4 ·3 (H2O)的晶体结构归属于单斜晶系，C2空间群，α = 24·850?Α，18.4141Α，c'18.5435A，， β = 108.747° ； F=8035.2A3, Z = 2〇
[0013] 所述的手性四核铜基有机金属框架的制备方法，包含如下步骤：
[0014] SI.将苯丙氨醇和强碱混合，加入有机溶剂搅拌溶解，然后加入5-溴-2-羟 基-3-甲氧基苯甲醛，恒温搅拌1~4h，停止反应，得配体SB，即Na 2 (C17H16NO3Br)和 Na(C17H17NO3Br)；
[0015] S2.将配体SB和可溶性铜盐混合，溶于乙醇中，再加入多吡啶，恒温反应8~24h， 反应结束后得手性四核铜基有机金属框架。
[0016] 进一步，可将得到的手性四核铜基有机金属框架溶于水或乙醇水溶液中，得纳米 级手性四核铜基有机金属框架。
[0017] 优选地，SI.中所述的苯丙氨醇、强碱和5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛的摩尔 比为1~2 :1~3 :1~2。
[0018] 最优选地，SI.中所述的苯丙氨醇、强碱和5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛的摩 尔比为1 :2 :1。
[0019] 优选地，SI.中所述的苯丙氨醇为L-苯丙氨醇、D-苯丙氨醇或非拆分手性的苯丙 氨醇。
[0020] 优选地，SI.中所述的有机溶剂为无水醇，恒温温度为45~60°C。
[0021] 最优选地，SI.中所述的有机溶剂为无水甲醇或无水乙醇，恒温温度为50°C，恒温 时间为2. 5h。
[0022] 优选地，S2.中所述的配体SB、可溶性铜盐和多吡啶的摩尔比为1~3:2~6:1~ 2〇
[0023] 最优选地，S2.中所述的配体SB、可溶性铜盐和多吡啶的摩尔比为2:5:2。
[0024] 优选地，S2.中所述的铜盐为硝酸铜；所述的多吡啶优选为邻菲罗啉、联吡啶，或 不加多吡啶。
[0025] 优选地的，S2.中所述的乙醇为体积分数为95%的乙醇。
[0026] 优选地，S2.中所述的恒温温度为55°C，反应时间为12h。
[0027] 所述的手性四核铜基有机金属框架在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0028] 所述的手性四核铜基有机金属框架作为肿瘤血管生成抑制剂的应用。
[0029] 所述的手性四核铜基有机金属框架作为抗肿瘤药物或基因载体的应用。
[0030] 优选地，所述的手性四核铜基有机金属框架作为VEGF-SiRNA的载体的应用。
[0031] 进一步优选地，所述的手性四核铜基有机金属框架和VEGF-siRNA质量比为1~ 100:1〇
[0032] 最优选地，L - TNSBCu和 VEGF-siRNA质量比为 5 ~10:1 ;D - TNSBCu和 VEGF-siRNA 质量比为20~40:1。
[0033] 有益效果：（1)本发明所述的手性四核铜基有机金属框架具有显著地抑制肿瘤 细胞增殖的能力，以及抑制血管内皮细胞增殖作用；（2)本发明手性的L-TNSBCu和D-TNSBCu对肿瘤细胞都具有广普的细胞毒性，而且对某些肿瘤细胞的毒性具有手性选择性， L-型的比D-型的对肿瘤细胞毒性大；（3)所述的手性的L-TNSBCu和D-TNSBCu具有负载 VEGF-siRNA的能力，被L-TNSBCu和D-TNSBCu载体负载了的VEGF-siRNA可以免受RNAse酶 解作用。因此，本发明所述的L-TNSBCu和D - TNSBCu既是抗肿瘤药物的候选，又是良好的 非病毒基因载体，是一种新型的多功能抗肿瘤药物候选。
【附图说明】
[0034] 图1为本发明手性四核铜基有机金属框架扫描电镜图；其中（a)为L-TNSBCu的扫 描电镜图；(b)为D-TNSBCu的扫描电镜图。
[0035] 图2为本发明手性四核铜基有机金属框架单晶结构图；其中（a)为L-TNSBCu的单 晶结构图；(b)为D-TNSBCu的单晶结构图。
[0036] 图3为本发明手性四核铜基有机金属框架透射电镜图；其中（a)和（b)为 L-TNSBCu的透射电镜图；其中（c)和（d)为D-TNSBCu的透射电镜图。
[0037] 图4为L-TNSBCu或D-TNSBCu的琼脂糖凝胶凝胶电泳实验；其中（a)为检测 L-TNSBCu 或 D-TNSBCu 负载 VEGF-siRNA 的电泳实验图；（b)为检测 L-TNSBCu 或 D-TNSBCu 负载VEGF-siRNA免受RNAse降解的电泳实验图；（c)为检测L-TNSBCu或