一种制备泰诺福韦的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备泰诺福韦的方法，属于药物化学技术领域。
【背景技术】
[0002] 泰诺福韦作为第一个被FDA批准用于治疗HIV-I感染的核苷酸类似物，其重要性 已被世界卫生组织承认，并被推荐为一线抗病毒用药。由于该药的重要影响，印度于2009 年9月接受印度非专利药生产商Cipla的请求，拒绝对泰诺福韦进行专利保护，以保障该药 能更容易为低收入国家所接受。其化学结构式如下所示：
[0003]
[0004] 同时，由于泰诺福韦在抗病毒治疗领域也有突出效果，除了将其应用于抗艾滋病 治疗外，在抗乙肝病毒上也表现出良好的治疗效果。
[0005]在 2010 年发表的期刊文献：0rganic Process Research&Development，2010,14, 1194~1201通过总结泰诺福韦的现有生产工艺，并对相应的各个环节进行细致比较与优 化后提出了一个适用于工业化生产的合成工艺：
[0007] 该工艺具有很强的生产安全和收率稳定性，但仍存在如下明显缺陷：
[0008] 1、在生成中间体2的反应中，在镁盐混合物向泰诺福韦转化时，必须将镁盐混合 物经由乙酸乙酯逼析后从体系中分离出去，由于该镁盐混合物易吸潮和吸附产品，在实际 处理中操作要求高，且十分繁琐；
[0009] 2、中间体2由于要解离掉两个乙基，必须使用苛刻的解离条件；
[0010] 3、从成本上来说，由于使用大大过量的三甲基硅烷与溴化钠，无论是生产成本还 是环保上都存在严重的缺陷。
[0011] 中国专利CN102219805中公开了如下一种改进路线：
[0012]
中间体I
[0013] 虽然该工艺克服了上述论文路线的一些缺陷，但是由于其制备中间体1时采用强 碱如氢氧化钠在120°c回流反应22小时，该反应条件剧烈，耗时较长，在大生产上难以控 制。
[0014] 中国专利CN201210552918. 8中公开了一种以腺嘌呤为原料一锅法制备泰诺福韦 的方法，反应式如下所示：
[0015]
[0016] 虽然该方法简化了工艺操作，降低了成本，有利于工业化生产，但该方法与现有技 术中关于泰诺福韦的制备工艺一样：均是以腺嘌呤为起始原料，而腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯 反应会产生7-位取代的副产物：(R)-7-(2-羟基丙基）腺嘌呤，一般情况下这个副产物在 7%以上；并且无论改变催化剂、溶剂或温度都没有办法降低该副产物的含量，而这个异构 体也会参与后续反应，从而造成后续处理的难题和成本的提高，以致仍然不能理想地满足 工业化制备高纯度泰诺福韦的需求。
【发明内容】
[0017] 本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种制备泰诺福韦的方法，以理想地 满足工业化制备高纯度泰诺福韦的需求。
[0018] 为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
[0019] 一种制备泰诺福韦的方法，包括如下反应：
[0021] A为Cl~C4烷基羰基或由芳基取代的Cl~C4烷基羰基；B为H、Cl~C4烷基羰 基或由芳基取代的Cl~C4烷基羰基；R为Cl~C3烷基或苯基；R'为H、Cl~C3烷基或 苯基；
[0022] 反应a是使式III化合物与（R)-碳酸丙烯酯及对甲苯磺酰氧甲基膦酸二烷基酯 反应生成中间体II ;
[0023] 反应b是使中间体II在无机酸作用下水解脱除保护基，得到化合物1(泰诺福韦)。
[0024] 作为一种优选方案，式III化合物由腺嘌呤与酰化试剂发生酰化反应制备而得。
[0025] 作为一种优选方案，反应a包括如下操作：将式III化合物、无机弱碱、R-碳酸丙 烯酯溶于有机溶剂中，在90~130°C下反应2~10小时后降至室温，加入强碱，在20~ 50°C下反应0. 5~2小时，然后加入对甲苯磺酰氧甲基膦酸二烷基酯，在20~50°C下继续 反应4~10小时，降至室温，减压浓缩反应体系，得到中间体II。
[0026] 作为进一步优选方案，所述的无机弱碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠； 所述的强碱选自异丙醇镁、叔丁醇镁或叔丁醇钾；所述的有机溶剂选自甲酰胺、N，N-二甲 基甲酰胺、乙酰胺、N-甲基乙酰胺、N，N-二异丙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基哌啶酮 中的至少一种。
[0027] 作为进一步优选方案，所述的无机弱碱与式III化合物的摩尔比为1:1~10:1 ; 所述的强碱与式III化合物的摩尔比为1:1~10:1;所述的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二烷基 酯与式ΠΙ化合物的摩尔比为1:1~10:1。
[0028] 作为一种优选方案，反应b包括如下操作：向中间体II中加入无机酸，在90~ IKTC下反应3~6小时后降温至室温，继续反应1~2小时，然后经过后处理，得到泰诺福 韦。
[0029] 作为进一步优选方案，所述的后处理包括如下操作：过滤反应液，收集滤液，调节 滤液的pH=2~3后在0~20°C静置使析晶；抽滤，收集晶体，进行洗涤和真空干燥。
[0030] 作为进一步优选方案，所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸或硫酸。
[0031] 作为进一步优选方案，所述的无机酸与中间体II的摩尔比为1:1~15:1。
[0032] 本发明中所涉及的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二烷基酯可市购得到。
[0033] 本发明与现有技术相比，具有如下显著效果：
[0034] 1)本发明采用价廉易得的腺嘌呤为原料，不仅大大降低了成本，而且通过对7-位 氨基的保护，从而有效避免了现有技术中的7-位取代的副产物：(R)-7-(2-羟基丙基）腺 嘌呤的生成，有利于后续收率和产品纯度的提高。
[0035] 2)本发明在式III化合物与碳酸丙稀酯反应中采用弱碱进行反应，不仅具有反 应条件温和、操作简单等优点，关键是保证了 7-位氨基的保护基不易脱除，进一步避免了 7_位取代的副产物：(R)-7-(2-羟基丙基）腺嘌呤的生成；并在后续与对甲苯磺酰氧甲基 膦酸二烷基酯反应中采用强碱，使得7-位氨基的保护基一锅脱除，从而大大缩短了反应时 间，更适合工业化生产。
[0036] 总之，利用本发明方法可实现利用价廉易得的原料、简单操作、温和的反应条件、 低成本、高收率合成高纯度（HPLC纯度达到98%以上)泰诺福韦的目的，节能环保，适合规模 化生产，对实现泰诺福韦的工业化生产具有显著性价值。
【具体实施方式】
[0037] 下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。
[0038] 实施例1 :
[0039]
[0040] 如路线1所示，将化合物111(17.48,0.13!11〇1)、碳酸钾（21.58,0.15111〇1)、1?-碳酸 丙烯酯（15. 8g，0. 15mol)溶于50mL N，N-二甲基甲酰胺中，加热到90~125°C保温反应3~ 6小时；然后降至室温，在氩气保护下加入异丙醇镁（15. 7g，0. 14mol)，升温至30~45°C保 温反应0. 5~1小时；再滴加对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯（45. 9g，0. 15mol)，在30~45°C 继续保温反应4~6小时；最后将体系降至室温，减压浓缩反应体系，得中间体II (为粘稠 的油状物)。
[0041] 向中间体II中加入124g浓盐酸，升温至90~IKTC保温反应3~6小时；然后降 至室温，在室温下继续反应1~2小时，抽滤，滤饼用150mL5wt%的稀盐酸水溶液洗涤2次， 滤液用氢氧化钠溶液调节pH=2~3,在室温下静置析晶过夜，然后降温至0~:TC，使继续 析晶3小时；抽滤，滤饼依次用30mL水洗涤一次、50mL水与丙酮的混合溶剂（V/V=l: 1)洗 涤2次、50mL丙酮洗涤1次；于45°C真空干燥，即得化合物I :泰诺福韦40. 3g，总摩尔收率 为 74. 0%，HPLC 纯度为 98. 2%。
[0042] 实施例2 :
[0043]
[0044] 如路线2所示，将化合物111(17.48,0.13!11〇1)、碳酸钾（21.58,0.15111〇1)、1?-碳酸 丙烯酯（15. 8g，0. 15mol)溶于50mL N，N-二甲基甲酰胺中，加热到90~125°C保温反应3~ 6小时；然后降至室温，在氩气保护下加入异丙醇镁（15. 7g，0. 14mol)，升温至30~45°C保 温反应0. 5~1小时；再滴加对甲苯磺酰氧甲基膦酸二甲酯（44. lg，