新颖的作为γ分泌酶调节剂的三环3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮衍生物的制作方法

新颖的作为γ分泌酶调节剂的三环3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮衍生物的制作方法
【专利说明】新颖的作为Y分泌酶调节剂的三环3,4-二氢-2H-吡啶并 [1，2-a]吡嗪-1，6-二酮衍生物 发明领域
[0001] 本发明涉及新颖的用作γ分泌酶调节剂的三环3,4_二氢-2H-吡啶并_[l，2_a] 吡嗪-1，6-二酮衍生物。本发明进一步涉及用于制备此类新颖化合物的方法、包括所述化 合物作为活性成分的药物组合物连同所述化合物作为药剂的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 阿尔茨海默病（AD)为一种以记忆、认知与行为稳定性丧失为特点的进行性神经 退化疾病。AD折磨6%-10%超过65岁的群体且对于超过85岁的群体高达50%。其为痴 呆症的首要原因并且为心血管疾病和癌症之后的第三大死亡原因。目前对AD并无有效的 治疗。在美国与AD相关的总花费每年超过$1000亿。
[0004] AD的病因并不单纯，但是，其与某些风险因素有关，包括（1)年龄，（2)家族史及 (3)头部创伤；其他因素包括环境毒素和低教育程度。在边缘和大脑皮质中的特定神经病 理病变包括由过度磷酸化的τ蛋白组成的胞内神经纤维缠结及淀粉样β肽的纤维聚集体 的胞外沉积（淀粉样斑块）。淀粉样斑块的主要组分为各种长度的淀粉样β (Α_β、Αβ或 Αβ)肽。其变体，ΑΜ-42-肽（Αβ-42)，被认为是淀粉样蛋白形成的主要致病因子。另一 种变体为Αβ 1-40-肽（Αβ-40)。Αβ为前体蛋白（β淀粉样前体蛋白（β-APP或APP)) 的蛋白质分解产物。
[0005] AD的家族性、早发性的体染色体显性遗传形式是与β -淀粉样前体蛋白（β -APP 或ΑΡΡ)及老化素（presenilin)蛋白1和2中的错义突变有关。在某些患者中，AD的发病 后期形式已经与载脂蛋白E(ApoE)基因的特定的等位基因以及最近α 2-巨球蛋白中的突 变的发现关联，该突变可能与至少30 %的AD群体有关联。尽管有此异质性，所有的AD形 式呈现类似的病理结果。基因分析已提供了 AD合理治疗方法的最佳线索。迄今发现的所 有突变，影响促淀粉样蛋白生成的肽（被称为Αβ-肽（Αβ)，确切为Αβ42)的定性或定 量生产，并且已经给予大力支持给AD的"淀粉样蛋白级联假说"（坦齐（Tanzi)和伯特伦 (Bertram)，2005,《细胞》（Cell) 120, 545)。Αβ肽产生和AD病理间的可能关联强调需要更 了解Aβ产生的机制以及强力保证调节Aβ水平的治疗法。
[0006] Αβ肽的释放是通过该Αβ肽的至少两种蛋白水解活性（分别称为N-端（Met-Asp 键）和C-端（残基37-42)处的β-和γ-分泌酶裂解）调节。在该分泌途径中，有证据 证明β-分泌酶首先裂解，导致s-APP β (sf3)的分泌和一个IlkDa膜结合羧基末端片段 (CTF)的保留。认为后者能导致Αβ肽随后被γ-分泌酶裂解。在特定蛋白（老化素）中编 码的特定基因的区域中带有某些突变的病患中，较长链的异构型Αβ 42的量选择性增加， 且这些突变是与早发性家族性的AD有关。因此，许多研宄人员相信：Α β 42为AD发病的主 要罪魁祸首。
[0007] 目前已清楚得知γ-分泌酶活性不能归因于单一的蛋白，而事实上是与不同蛋白 的组合有关。
[0008] 伽马（γ)-分泌酶活性是存在于含有至少四种组分的多蛋白复合物中：老化素 (PS)杂二聚体、呆蛋白（nicastrin)、aph-l及pen-2。PS杂二聚体是由前体蛋白的内切蛋 白分解所产生的氨基端和羧基端的PS片段所组成。该催化位点的两个天冬氨酸是在此杂 二聚体的界面处。最近已经提出，呆蛋白作为γ-分泌酶-底物受体。γ-分泌酶的其他成 员的官能是未知的，但他们都因为活性而被需要（斯坦纳（Steiner)，2004.《当今老年痴呆 症研宄》（Curr. Alzheimer Research) 1(3) :175-181) 〇
[0009] 因此，虽然第二裂解步骤的分子机制到目前仍难以捉摸，但γ -分泌酶-复合物在 寻找用于治疗AD的化合物中已成为主要目标之一。
[0010] 针对靶向AD中的γ -分泌酶已经提出各种策略，范围从直接靶向催化位点、发展 γ-分泌酶活性的底物特异性的抑制剂和调节剂（马尔若镇（Marjaux)等人，2004.《今日 药物发现：治疗策略》（Drug Discovery Today :Therapeutic Strategies)，第 1 卷，1-6) 〇 因此，说明了许多具有分泌酶作为靶标的化合物（拉纳（Larner)，2004. AD中分泌酶作为治 疗革巴标：专利（Secretases as therapeutics targets in AD :patents) 2000-2004.《治疗 专利专家评论》（Expert Opin. Ther. Patents) 14,1403-1420) 〇
[0011] 的确，这个发现被生物化学研宄支持，在这些生物化学研宄中显示了某些非甾体 抗炎药（NSAID)对γ-分泌酶的影响（US2002/0128319 ;埃里克森（Eriksen) (2003)《临床 研宄杂志》(J. Clin. Invest.) 112,440)。对于使用NSAID以预防或治疗AD的潜在限制是它 们的环氧酶（COX)的抑制活性，其可以导致不想要的副作用，以及它们的低CNS渗透（由佩 勒托（Peretto)等人，2005,《医药化学杂志》（J. Med. Chem.)，48, 5705-5720)。新近，NSAID R-氟比洛芬（一种缺少Cox-抑制活性和有关的胃毒性的对映体）在大型III期试验中失 效，因为与安慰剂的那些患者相比，该药未将患者的思维能力或进行日常活动的能力显著 更多地改善。
[0012] W0-2010/100606披露苯基咪唑类和苯基三唑类用作γ -分泌酶调节剂。
[0013] US 20090062529涉及有效于作为用于由Αβ引起的疾病的治疗剂或预防剂的多 环化合物。
[0014] W0-2010/070008涉及新颖的用作γ -分泌酶调节剂的经取代的二环咪唑衍生物。
[0015] W0-2010/089292涉及新颖的用作γ -分泌酶调节剂的经取代的二环杂环化合物 衍生物。
[0016] W0-2011/006903涉及新颖的用作γ -分泌酶调节剂的经取代的三唑和咪唑衍生 物。
[0017] W0-2012/131539涉及新颖的用作脑渗透的γ -分泌酶调节剂的二环吡啶酮。
[0018] 对于调节γ -分泌酶活性藉此开辟治疗AD的新途径的新颖的化合物有强烈的需 求。本发明的目的为克服或改善至少一种先前技术的缺点，或提供有用的替代方案。本发 明化合物或本发明化合物的部分与先前技术中所披露的化合物相比可以具有改良的代谢 稳定性性质、改良的脑中枢可用性、改良的溶解度或减少的CYP抑制。因此本发明的目的是 提供此类新颖的化合物。
[0019] 发明概沐
[0020] 已发现本发明化合物可用作γ -分泌酶调节剂。根据本发明的化合物及其药学上 可接受的组合物，可用于治疗或预防AD。
[0021] 本发明涉及新颖的具有化学式（I)的化合物
[0022]
[0023] 其互变异构体和立体异构形式，其中
[0024] R1是苯基、萘基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噻唑基或苯并呋喃基；
[0025] 各自任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下 各项组成：卤素和任选地被一个、两个或三个卤素取代基取代的CV 4烷基；
[0026] L被附接至位置a或b上；
[0027] L选自下组，该组由以下各项组成：共价键、-Cp6链烷二基-和
[0028] -O-CV6链烷二基-;
[0029] Y 是-Q- (CH上_、-CH2-Q-CH2-' - (CH2) n_、
[0030] 其中一个-CH2-被羟基和Cp4烷基所取代的-(CH 2)n_、或 [0031] 其中一个-CH2-被一个羟基所取代的-(CH2)n-;
[0032] η 代表 1、2 或 3;
[0033] m 代表 1 或 2 ;
[0034] Q 是 0 或 NR6;
[0035] R6是氢或C η烷基；
[0036] Z是亚甲基或1，2-乙烷二基，其中亚甲基或1，2-乙烷二基任选地被一个或两个 (V4烷基取代基取代；
[0037] R2是氢、卤素或C n烷基；
[0038] R3是氢或C η烷基；
[0039] R4是氢、卤素或C H烷基；
[0040] X 是 CR5或 N ;
[0041] R5是氢或C η烷基；
[0042] 及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
[0043] 本发明还涉及用于制备本发明的化合物和包括它们的药物组合物的方法。
[0044] 发现本发明的化合物调节体外和体内的γ-分泌酶活性，并且因此可用于治疗或 预防AD、外伤性脑损伤（TBI)、拳击员痴呆、轻度认知损伤（MCI)、衰老、痴呆、路易体痴呆、 大脑淀粉样血管病、多发梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病相关的痴呆以及与β -淀 粉样蛋白相关的痴呆；优选AD和其他具有β-淀粉样蛋白病理（例如青光眼）的障碍。
[0045] 鉴于上述的具有化学式（I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物的 药理学，由此断定这些化合物可以适合用作药剂。
[0046] 更尤其，这些具有化学式（I)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物 可适合于治疗或预防AD、大脑淀粉样血管病、多发梗塞性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征。
[0047] 本发明还涉及根据通式（I)的化合物、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂 化物供生产用于调节γ-分泌酶活性的药剂的用途。
[0048] 现在将进一步描述本发明。在下面的段落中，更加详细地定义本发明的不同方面。 除非明确地表示相反，否则如此定义的每个方面可以与任一或多个其他方面结合。具体地， 表示为优选或有利的任何特征可以与表示为优选或有利的任一或多个其他特征相结合。
[0049] 发明详沐
[0050] 当说明本发明的化合物时，除非上下文以另外的方式规定，使用的术语旨在依据 以下定义而被理解。
[0051] 每当术语"取代"用于本发明时，除非另外指明或上下文中是明确的，它意为指明 在使用"取代"的表述中指示的原子或基团上的一个或多个氢（特别是从1至3个氢、优选 1或2个氢、更优选1个氢）被来自所指示组的选择项替代，其条件是正常的化合价未被超 过，并且该取代导致了化学稳定的化合物（即一种足够稳健以承受从反应混合物分离至一 个有用程度的纯度的、并且足够稳健以承受治疗剂配制的化合物）。
[0052] 除非另外指明或从上下文中是清楚的，作为基团或基团部分的术语"卤素"对于 氟、氯、溴、碘是通用的。
[0053] 作为一个基团或一个基团的一部分的术语"Ch烷基"是指具有化学式CnH 2n+1的 烃基，其中η是在1到4范围内的数字。CV4烷基包括从1至4个碳原子，优选从1至3个 碳原子，更优选1至2个碳原子。CV 4烷基可以是线性的或支链的，并且可以如在此指示的 被取代。当在此在碳原子后面使用下标时，下标是指命名的基团可以包含的碳原子的数目。 CV4烷基包括具有1和4个之间的碳原子的、所有的线性的或支链的烷基，并且因此包括诸 如例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基以及它的异构体（例如正丁基、异丁 基以及叔丁基）、以及类似物。
[0054] 作为基团或基团的一部分的术语"Cm链烷二基"定义了具有从1到6个碳原子的 二价直链或支链饱和烃基，诸如例如亚甲基或甲烷二基、乙烷-1，2-二基、乙烷-1，1-二基 或亚乙基、丙烷-1，3_二基、丙烷_1，2_二基、丁烧_1，4_二基、戊烧_1，5_二基、戊烧_1， 1 _二基、己烧_1，6_二基、2_甲基丁烧_1，4_二基、3_甲基戊烧_1，5_二基以及类似物。
[0055] 无论何时，变量'L'代表-O-Cp6链烷二基_，其意在表明该氧被附接至'R u上并 且Cp6链烷二基在位置a或b上被附接至该分子的剩余位置上。这由化学式（I'）说明：
[0056]
[0057] 无论何时，变量'Y'代表-Q-(CH2)m-,其意在表明Q在位置b被附接至该碳原子上 并且（CH 2)m被附接至环稠合的碳原子上。这由化学式（I"）说明：
[0058]
[0059] 本发明的化合物的化学名称是根据由化学文摘服务社（Chemical Abstracts Service)认同的命名法法则、使用先进化学开发（Advanced Chemical Development)公司 命名软件（ACD/实验室发行12. OOProduct版本12. 01 ;Build 33104,2009年5月27日） 而产生的。在互变异构体形式的情形中，产生所述互变异构形式的名称。必须要澄清的是 其他未示出的互变异构体形式亦包括在本发明的范畴中。
[0060] 如果L代表-(CH2)n-, η代表1，并且Z是亚甲基，三环系统中的这些原子是按照由 化学文摘服务社（Chemical Abstracts Service)所认同的来编号，如在下面化学式（XX_a) 中所示：
[0061]
[0062] 如果L代表-(CH2)n-,η代表2,并且Z是亚甲基，三环系统中的这些原子是按照由 化学文摘服务社（Chemical Abstracts Service)所认同的来编号，如在下面化学式（XX_b) 中所示：
[0063]
[0064] 如在此所用，术语"本发明的化合物"意指包括具有化学式（I)的化合物及其盐和 溶剂化物。
[0065] 如在此所用，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的 化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特定构型（例如R，S)的化学式，考虑每 个可能的立体异构体，或者两个或更多个立体异构体的混合物。
[0066] 在上下文中，术语"具有化学式（I)的化合物"意为包括其立体异构体和其互变异 构形式。
[0067] 术语"立体异构体"、"立体异构形式"或"立体化学异构形式"在上文或下文中可 互换地使用。
[0068] 本发明包括本发明的化合物呈纯立体异构体形式或呈两种或更多种立体异构体 的混合物形式的所有立体异构体。
[0069] 对映异构体是作为彼此的不可重叠镜像的立体异构体。对映异构体对的I : 1混 合物是消旋体或消旋混合物。
[0070] 非对映体（Diastereomer)(或非对映异构体（diastereoisomer))为非对映体 的立体异构体，即它们不以镜像形式相关。如果化合物包含一个双键，那么这些取代基可 以处于E或Z构型。在二价环（部分）饱和基团上的取代基可以具有顺式-(cis-)或反 式-(trans-)构型，例如，如果化合物包含双取代的环烷基，那么取代基可以处于顺式或反 式构型。因此，本发明包括对映体、非对映体、消旋体、E异构体、Z异构体、顺异构体、反异构 体及其混合物，只要是化学上可能的。
[0071] 所有那些术语的含义，即，对映体、非对映体、消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异 构体、反式异构体及其混合物对于本领域普通技术人员是已知的。
[0072] 绝对构型根据坎-殷高-普利洛（Cahn-Ingold-Prelog)系统来指定。不对称原 子处的构型由R或S规定。绝对构型未知的经过拆分的立体异构体可以根据它们旋转平面 偏振光的方向而由（+)或（_)指定。例如，绝对构型未知的、已拆分的对映异构体可以被指 定为（+)或（_)，取决于它们使平面偏振光旋转的方向。
[0073] 当鉴别特定立体异构体时，这意指所述立体异构体实质上不含其他立体异构体， 即与少于50%、优选地少于20%、更优选地少于10%、甚至更优选地少于5%、具体地少于 2%并且最优选地少于1%的其他立体异构体相关。因此，当具有化学式（I)的化合物例如 被称为（R)时，这意指该化合物基本上不含（S)异构体；当具有化学式（I)的化合物例如被 指定为E时，这意指该化合物基本上不含Z异构体；当具有化学式（I)的化合物例如被指定 为顺式时，这意指该该化合物基本上不含反式异构体。
[0074] -些根据化学式（I)的化合物还能以它们的互变异构形式存在。尽管在以上化 学式（I)中未明确指示，但是此类形式在它们可能存在的情况下旨在包括在本发明的范围 内。
[0075] 由此得出，单一化合物可以按立体异构和互变异构形式存在。
[0076] 为了治疗用途，具有化学式（I)的化合物的盐和其溶剂化物是其中平衡离子是药 学上可接受的那些。然而，药学上不可接受的酸和碱的盐还可以发现例如在药学上可接受 化合物的制备或纯化中的用途。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包 括在本发明的范围内。
[0077] 如在上下文提及的药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐意为包括具有化学式（I) 的化合物及其溶剂化物能够形成的、治疗有活性的无毒的酸加成盐和碱加成盐形式。可以 方便地通过用此类适当的酸来处理碱形式而获得药学上可接受的酸加成盐类。适当的酸包 括例如无机酸，诸如氢卤酸（例如氢氯酸或氢溴酸）、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸；或有机 酸，诸如例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸（即乙二酸）、丙二酸、琥珀酸（即丁 二酸）、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环 己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸以及类似酸。相反地，可以通过用适当的碱处理将 所述盐形式转化为游离碱形式。
[0078] 还可以通过用适当的有机和无机碱处理将包含酸性质子的具有化学式（I)的化 合物和其溶剂化物转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。适当碱盐形式包含例如铵盐、 碱及碱土金属盐类，例如锂、钠、钾、镁、钙盐、等等，与有机碱，例如伯、仲及叔脂族及芳族胺 类，诸如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二 异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环定、吡啶、喹啉及异 喹啉的盐类；节星（benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐、及与氨基酸（诸如例如精 氨酸、赖氨酸以及类似物）的盐类。相反地，该盐形式可以通过用酸处理而转化成游离酸形 式。
[0079] 术语溶剂化物包括具有化学式（I)的化合物连同其药学上可接受的盐能够形成 的水合物以及溶剂加成形式。此类形式的实例是例如水合物、醇化物以及类似物。
[0080] 如在以下描述的方法中制备的本发明的化合物可以合成为对映体的混合物形式， 特别是对映体的消旋混合物，其可以根据本领域中已知的解析程序相互分离。一种分离具 有化学式（I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物的对映体形式的方法包括 使用手性静止相的液体层析法。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始物质的相 对应的纯立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地进行。优选地，如果一种具体的立 体异构体是所希望的，所述化合物将通过制备的立体定向方法合成。这些方法将有利地使 用对映异构体纯的起始材料。
[0081] 在本申请的框架中，元素，尤其当关于根据化学式（I)的化合物提及时，包括这种 元素的所有同位素和同位素混合物，是天然存在的或合成地产生的，具有天然丰度或呈同 位素富集的形式。具有化学式（I)的放射性标记化合物可以包括一种选自以下各项的组的 放射性同位素 ：3H、nC、18F、122I、123I、 125I、131I、75Br、76Br、77Br以及 82Br。优选地，放射性同位素 选自以下各项的组：3H、nC以及 18F。
[0082] 如说明书及所附权利要求书所使用的，单数形式的"一个"、"一种"及"该"也包括 复数对象，除非上下文另外明确说明。例如"一种化合物"是指一种化合物或一种以上的化 合物。
[0083] 在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式（I)的化合物：
[0084]
[0085] 其互变异构体和立体异构形式，其中
[0086] R1是苯基、萘基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噻唑基或苯并呋喃基；
[0087] 各自任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下 各项组成：卤素和任选地被一个、两个或三个卤素取代基取代的(V 4烷基；
[0088] L被附接至位置a或b上；
[0089] L选自下组，该组由以下各项组成：共价键、-Cp6链烧二基-和-〇_C i_6链烧二基-;
[0090] Y是-(CH2) n_ (其中一个-CH2-可以被羟基和Cu烷基所取代）、-Q- (CH 2) m-或-CH2-Q-CH2-;
[0091] η 代表 1、2 或 3;
[0092] m 代表 1 或 2 ;
[0093] Q 是 0 或 NR6;
[0094] R6是氢或C η烷基；
[0095] Z是亚甲基或1，2-乙烷二基，其中亚甲基或1，2-乙烷二基任选地被一个或两个 (V4烷基取代基取代；
[0096] R2是氢、卤素或C H烷基；
[0097] R3是氢或C η烷基；
[0098] R4是氢、卤素或C H烷基；
[0099] X 是 CR5或 N ;
[0100] R5是氢或C H烷基；
[0101] 及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
[0102] 在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式（I)化合物、其互变异构体以及 立体异构形式，其中：
[0103] R1是苯基、奈基或吲噪基；
[0104] 各自任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下 各项组成：卤素和任选地被一个、两个或三个卤素取代基取代的(V 4烷基；
[0105] L被附接至位置a;
[0106] L选自下组，该组由以下各项组成：共价键、-Cp6链烧二基-和-〇_C i_6链烧二基-;
[0107] Y 是-Q-(CH2) m_、-CH2-Q-CH2-、-(CH2) n_、
[0108] 其中一个-CH2-被羟基和Cg烷基所取代的-(CH 2)n_、或
[0109] 其中一个-CH2-被一个羟基所取代的-(CH2) n-;
[0110] η 代表 1、2 或 3;
[0111] m 代表 1 或 2;
[0112] Q 是 0 或 NR6;
[0113] R6是氢或烷基；
[0114] Z是亚甲基；
[0115] R2 是氢；
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