一种头孢母核中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工技术领域，涉及一种头孢母核中间体的制备方法，具体为 一种对甲氧基苄基2-(3-苯乙酰氨基-4-苯磺酰硫代-2-氮杂环丁酮-1-基）-3-氯甲 基-3- 丁烯酸的制备方法。
【背景技术】
[0002] 头孢菌素是一类广谱半合成抗生素，目前上市品种已达60余种，其母核主要有 7-ADCA(7-氨基-3-乙酰氧基头孢烷酸）、7-ACA(7-氨基头孢烷酸）、GCLE三大类。
[0003]GCLE化学名为7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯，CAS No. : 104146-10-3,化学结构式如下：
[0004]
[0005] 是80年代末、90年代初日本大冢公司研制开发的产品，是继7-ACA，7-ADCA之后新 兴起的新型头孢菌素母核。由于GCLE结构中的3位氯甲基的反应活性要优于7-ACA结构 中的3位乙酰氧甲基，因此GCLE在头孢菌素药物的研制及第四代头孢菌素类药品开发方面 显示出自身的优势。以7-ACA为母核制备的头孢菌素品种中，有60%以上的品种都可以用 GCLE来生产，而且以GCLE为母核生产头孢菌素时，产品收率更高、生产工艺更简单、生产条 件更温和、产品成本更低，特别是头孢地尼，头孢克肟，头孢他定等的合成上比7-ACA有非 常大的优势。
[0006] GCLE中间体GCLE-5的化学结构式如下：
[0007]
[0008] 现有的技术中，GCLE-5的制备以GCLE-4为原料，通过氯化反应制备得到。GCLE-4 化学名为对甲氧基苄基2-(3-苯乙酰氨基-4-苯磺酰硫代-2-氮杂环丁酮-1-基）-3-甲 基-3- 丁烯酸，化学结构式如下：
[0009]
[0012] 现有GCLE-5制备技术收率普遍偏低，且工艺条件苛亥I」，大多需要在低 温-60°C~-40°C反应。GCLE-5产物中杂质有GCLE-5多氯代物和原料GCLE-4,其中杂质 GCLE-4要求低于0. 2%以下时会导致GCLE-5多氯代物急剧增加。
[0013]GCLE-5多氯代物化学名称为4-甲氧基_3_氯苄基2-(3-苯乙酰氨基_4_苯横酰 硫代-2-氮杂环丁酮-1-基）-3-氯甲基-3- 丁烯酸
[0015]专利CN200380102393. 7、CN1849324A、CN1708501 中，氯化反应一般直接使用氯 气进行，需要低温_40°C以下进行，而产物GCLE-5容易被分解；氯化反应不稳定；得到的 GCLE-5纯度只有75 %~78 % (HPLC面积归一法），副产物GCLE-5多氯代物高达5 %~8 %， 杂质高达12%~15% ;且反应温度越高，GCLE-5多氯代物副产物生成就会越多，导致反应 只能在-40°C以下的低温下进行，反应条件苛刻。
[0016] 专利CN1708501中，氯化反应在1，4-二氧六环溶剂中滴加四氯化碳的氯气进行， 采用小苏打为HCl吸收剂溶液，在26°C~28°C氯化反应，此工艺得到的GCLE-5不稳定。氯 化反应结束，需要用硫代硫酸钠水溶液中和处理，工艺比较繁琐，经研宄发现GCLE-5含量 只有78%左右。
[0017] 专利CN1849324A中，氯化反应在四氢呋喃和氯化钙中进行，于20°C~30°C通入氯 气，氯化后减压回收溶剂。虽然以氯化反应得到的GCLE-5为原料经闭环反应制备最终产品 GCLE的摩尔收率可以达到81. 2%~85. 1%，但由于醇碱属于强碱性有机物，反应过程容易 对头孢母核造成破坏，因此该制备工艺得到的最终产品GCLE的纯度只有94. 1 %~94. 3%。
[0018] 奚强、赵春芳《丁烯酸对甲氧基苄酯的合成与表征》-中国抗生素杂志2007年3月 第32卷第3期等中，氯化反应采用NaCl电解氯化，这个反应以次氯酸为氯化剂，在工业上 对设备要求很高，反应结束还需要大量溶剂萃取、洗涤，此法操作技术难度高、反应条件较 难控制，若反应条件控制不当，则反应难以顺利进行，会引起较多的副反应而影响收率，不 适合工业化生产。
[0019] 专利CN101260116A中，描述了GCLE-4在1，4-二氧六环中通入氯气，于 10°C-15°C进行氯化反应得到的GCLE-5含量仅为96. 2% ;未说明产物中副产物GCLE-5多 氯代物及原料GCLE-4的含量。
[0020] 专利CN101307061A中，描述了GCLE-4在合适溶剂中在合适催化剂存在下通入氯 气得到的GCLE-5含量描述为彡93. 5 %;使用的催化剂为1，2-环氧丙烷，1，3-环氧丙烷等， 危险，未说明产物中副产物GCLE-5多氯代物及原料GCLE-4的含量。
[0021] 专利CN101429208A中，描述了GCLE-4在合适溶剂中在合适催化剂存在下通入氯 气得到的GCLE-5含量描述为多95% ;使用的催化剂为环氧丙烷等，危险，未说明产物中副 产物GCLE-5多氯代物及原料GCLE-4的含量。
[0022] 专利CN101525340A中，描述了GCLE-4在合适溶剂中，以三氯异氰酸为氯化试剂， 未描述得到GCLE-5的含量；未说明产物中副产物GCLE-5多氯代物及原料GCLE-4的含量。
[0023] 专利CN102344459中，描述了GCLE-4在合适溶剂中，在合适缚酸剂存在下通入氯 气，直接关环得到GCLE-5下一步最终产品GCLE，得到最终产品GCLE的含量描述为多98%; 经多次小试实验重复均不能得到含量> 90%的产品；
[0024] 专利CN102643294A中，描述了GCLE-4采用环氧烷和质子溶剂双催化剂进行催化， 经氯化反应得到GCLE-5含量描述为83. 8% -91. 0%，未说明产物中副产物GCLE-5多氯代 物及原料GCLE-4的含量。
[0025] 专利CN102863460A中，描述了GCLE-4在合适溶剂中，以N-氯代丁二酰亚胺为氯 化试剂，得到GCLE-5的含量描述为多97% ;未说明产物中副产物GCLE-5多氯代物及原料 GCLE-4的含量。
【发明内容】
[0026] 为了克服现有技术的不足，本发明提供一种头孢母核中间体的制备方法，具体为 一种对甲氧基苄基2-(3-苯乙酰氨基-4-苯磺酰硫代-2-氮杂环丁酮-1-基）-3-氯甲 基-3- 丁烯酸的制备方法，该方法氯化副产物少，产品含量高和收率高，工艺条件容易操 作，适于产业化生产。
[0027] 本发明提供了如下的技术方案：
[0028] 一种头孢母核中间体的制备方法，所述头孢母核中间体为对甲氧基苄基2-(3-苯 乙酰氨基-4-苯磺酰硫代-2-氮杂环丁酮-1-基）-3-氯甲基-3- 丁烯酸，以对甲氧基苄基 2-(3-苯乙酰氨基-4-苯磺酰硫代-2-氮杂环丁酮-1-基）-3-甲基-3- 丁烯酸为原料，对 甲氧基苄基2-(3-苯乙酰氨基-4-苯磺酰硫代-2-氮杂环丁酮-1-基）-3-甲基-3- 丁烯 酸在有机溶剂中，以氯化铜和活性炭为催化剂，通入氯气，进行氯化反应制得所述头孢母核 中间体。
[0029] 上述方案优选的是，所述氯化铜的用量为原料重量的0. 1% -10. 0%。
[0030] 当氯化铜的用量为0. 1% -10.0%，与活性炭共同作为催化剂时，所述头孢母核中 间体的产率高、纯度高、杂质少，优于只使用活性炭催化剂时的实验结果。
[0031] 上述任一方案优选的是，所述氯化铜的用量为原料重量的0. 2% -1. 0%。
[0032] 当氯化铜的用量为0.2% -1.0%，与活性炭共同作为催化剂时，实验结果更佳， GCLE-5 含量彡 98. 0%。
[0033] 上述任一方案优选的是，所述氯化铜的用量为原料重量的0. 5%。
[0034] 当氯化铜的用量为0. 5%，与活性炭共同作为催化剂时，实验结果最佳，GCLE-5的 产率和纯度均最高，杂质最少。
[0035] 上述任一方案优选的是，所述活性炭的用量为原料重量的1. 0% -20. 0%。
[0036] 当活性炭的用量为1. 0% -20. 0%，与氯化铜共同作为催化剂时，所述头孢母核中 间体的产率高、纯度高、杂质少。而当活性炭用量超过20. 0%，产生的废渣多，生产成本高。
[0037] 上述任一方案优选的是，所述活性炭的用量为原料重量的5. 0% -10. 0%。
[0038] 当活性炭的用量为5. 0% -10. 0%，与氯化铜共同作为催化剂时，实验结果更佳， 所述头孢母核中间体的产率更高、纯度更高、杂质更少，并且当活性炭的用量超过10.0% 时，实验结果差异不大，因此活性炭的用量为5. 0% -10. 0%时，实验效果好，节省成本，减 少废渣。
[0039] 上述任一方案优选的是，所述活性炭的用量为原料重量的7. 5%。
[0040] 当活性炭的用量为7. 5%，与氯化铜共同作为催化剂时，实验结果最佳，所述头孢 母核中间体的产率最高、纯度最高、杂质最少。
[0041] 上述任一方案优选的是，所述活性炭的种类选自医用767活性炭，工业4活性炭， 767-1AW活性炭，GA活性炭，767-5AW活性炭，化学767活性炭。
[0042] 上述任一方案优选的是，所述活性炭的种类为767-5AW活性炭。
[0043] 本发明中使用的活性炭均可满足发明目的，其中767-5AW活性炭的效果明显优于 其它种类活性炭。
[0044] 上述任一方案优选的是，所述氯化反应的反应温度为20°C-25°C。
[0045] 本发明所述的制备方法中，氯化反应的温度为20°C-25°C时，实验结果好，产率 高、产物纯度高，杂质少，避免了低温反应要求，温度易于控制，防止副反应的发生。
[0046] 上述任一方案优选的是，所述有机溶剂1，4-二氧六环。
[0047] 本发明所述的制备方法中，选择1，4-二氧六环作为反应体系的溶剂，更利于反应 的进行