甲硝唑衍生物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属药物化学领域，涉及一类甲硝唑衍生物，具体涉及式（I)所示的甲硝唑 衍生物的制备及含该类衍生物的药物组合物及其用途。该类化合物抗癌活性广谱，可作为 治疗肿瘤、癌症等疾病的药物或先导化合物。
【背景技术】
[0002] 癌症已成为世界范围内最重要的致死性疾病，发达国家癌症患者死亡率也很高。 癌症可于任何年龄在各种器官及组织中发生，导致死亡的主要癌症种类有：肺癌、胃癌、肝 癌、结肠癌和乳腺癌等。
[0003] 近年来，肺癌成为发病率最高的恶性肿瘤。根据世界卫生组织（WHO)统 计：2008年全世界被诊断为肺癌的人数为1，600, 000人，占癌症总发病人数的13%， 死亡人数1，400, 000例，占癌症总死亡人数的18 %(JemalA,etal.CACancer J.Clin. 2011，61:69-90) ;2010年，美国新增肺癌患者222, 520人，死亡人数157, 330,其中 死于非小细胞肺癌（NSCLC)患者占肺癌总死亡人数的85%(JemalA，etal.CACancer J.Clin. 2010, 60:277-300)。从我国近年来城乡前10位恶性肿瘤构成来看，肺癌已代替 肝癌成为我国首位致死的恶性肿瘤，占全部恶性肿瘤死亡的22. 7%(SheJ，etal.Che st. 2013, 143(4) :1117-1126)。
[0004] 乳腺癌是全世界妇女目前面临的最为常见的癌症，每年约有138万乳腺癌新发病 例及45. 8万例死亡。据报道：美国每年新增232, 340例乳腺癌患者。2011年，美国有接近 40, 000女性死于乳腺癌；印度每年有100, 000新增乳腺癌患者被确诊，而且每28位女性中 有 1 位会患乳腺癌（YadavDK,etal.Curr.Med.Chem. 2014, 21 (9) : 1160-1170);在我国， 乳腺癌也成为女性最常见的癌症，截止2008年，我国总计有169, 452例新发乳腺癌患者， 449, 08例死亡，分别占世界的12. 2%和9. 6%。我国乳腺癌全年检出人数是欧洲（2008年 共计332, 000例，总人口四亿九千八百万）的一半，与美国（2008年共计182, 000例，总人 口三亿零四百万）基本相当。如果这一趋势保持不变，到2021年，我国乳腺患者将高达250 万，发病率将从不到60例/10万女性（年龄在55岁到69岁之间）增加到超过100例/10 万女性（FanL，etal.LancetOncol. 2014, 15:e279_289)。就全球来看，女性患乳腺癌数量 在不断增加，乳腺癌对妇女的生存造成巨大威胁。
[0005] 结肠癌和直肠癌统称大肠癌，是消化道常见恶性肿瘤，发病率呈上升趋势，平均 每年递增2%，在欧美国家病死率居肿瘤死亡的第2位，2003年美国大肠癌新发展病例 数和死亡率均居第3位（徐富星.国际消化病杂志.2006,26(6) :365-366)。近年来我 国大肠癌的发病率以极快的速度上升，就全国范围而言，大肠癌已上升至恶性肿瘤发病 的第4位，在一些经济发展较快的城市中，如上海已高居第2位（李德録，等。中国肿 瘤.2011，20(6) :413-418)。然而大部分癌症发现时已是中期至晚期，临床治疗总体效果较 差，尤其是多药耐药性的不断出现，使得癌症的治疗困难重重。
[0006]目前我国临床上应用的抗癌药物大部分依赖进口，价格高昂。另外，大部分抗癌药 物仍无法达到令人满意的专一性程度，患者在进行化疗时，体内的正常细胞往往也会一并 被毒杀，严重影响正常的生理机能，并伴有许多副作用。因此，必须开发出活性高、副作用低 的专一性抗癌药物来满足临床的需求。
[0007] 近年来，我们研宄小组致力于开展小分子抗癌化合物的设计、合成及抗癌活性方 面的研宄（专利申请公开号CN103360382A公开了含异噁唑杂环取代的喹唑啉衍生物对 肺癌细胞A549、大肠癌细胞HCT-116及乳腺癌细胞MCF-7具有显著的抑制活性；专利申 请公开号CN103664991A公开了含异噁唑杂环取代的噻吩[2, 3-d]嘧啶衍生物对肺癌细 胞A549、大肠癌细胞HCT-116及乳腺癌细胞MCF-7具有显著的抑制活性；专利申请公开号 CN103601762A公开了含异噁唑杂环的二茂铁衍生物对肺癌细胞A549、大肠癌细胞HCT-116 及乳腺癌细胞MCF-7具有显著的抑制活性；专利申请公开号CN104230912A公开了含异噁唑 杂环的喹啉衍生物对肺癌细胞A549、大肠癌细胞HCT-116及乳腺癌细胞MCF-7具有显著的 抑制活性）。上述文献引入本文作为前期的研宄基础。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于，提供一类甲硝唑衍生物及其制备方法和用途。该类化合物对 人肺癌细胞株A549、大肠癌细胞株HCT-116及乳腺癌细胞株MCF-7具有很强的抑制活性。 可用于治疗癌症或肿瘤。
[0009] 本发明通过如下技术方案实现：
[0010] 一种式（I)所示的甲硝唑衍生物，或其药学上可接受的盐，
[0011]
[0012] 其中：
[0013] 对于式⑴所示的A类化合物，
[0014]R可相同或不同，独立的选自：氣、卤素、氛基、硝基々~C6烷基、CC6烷氧基或 卤代Ci~C6烷基、卤代CC6烷氧基、芳基、芳氧基等；所述的芳基、芳氧基任选被一个或 多个取代基取代，或者两个相邻的R连在一起形成3-8元环；所述取代基独立的选自：Ci~ (^6烷基、CC6烷氧基、硝基、氛基、卤素、卤代CC6烷基、卤代CC6烷氧基；
[0015] n为0-4的整数。
[0016] 根据本发明，n可以为2或3。
[0017] 根据本发明，所述两个R与所连接的碳形成3-6元环，例如环戊基、苯环、吡啶环。 更优选地，所述两个R与所连接的吡啶环形成喹啉环、喹唑啉环等。更优选为喹唑啉环。
[0018] 根据本发明，所述烷基指具有1-6个碳原子的直连或支链烷基，所述烷基例如为 甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基。
[0019] 根据本发明，所述烷氧基指具有1-6个碳原子的直连或支链烷基氧基，例如甲氧 基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基。
[0020] 根据本发明，所述卤素为氟、氯、溴、碘，优选为氟、氯。
[0021] 根据本发明，所述卤代Ci~C6烷基为CC6烷基中的一个或多个氢原子被卤素 取代，例如三氟甲基等。
[0022] 根据本发明，所述芳基指具有6-20个（优选6-14个）碳原子的单环或多环芳族 基团，代表性的芳基包括：苯基、萘基、蒽基、芘基等。
[0023] 根据本发明，所述芳氧基为芳基氧基。
[0024] 根据本发明，所述式（I)所示的甲硝唑衍生物优选选自下述任一种化合物：
[0025]
[0026] 式（I)所示的甲硝唑衍生物，可以分别选择与药学上可接受的酸形成药学上可接 受的盐。其中术语"药学上可接受的盐"包括但不限于与无机酸形成的盐，如盐酸盐、磷酸 盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐、及其类似盐；也包括与有机酸形成的 盐，如乳酸、草酸、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、 磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、三氟乙酸或氨基 酸和链烷酸盐如醋酸盐，HOOC-(CH2)m-COOH其中m是0-4的盐，及其类似盐。类似地，药学 上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。
[0027] 本发明还提供一种药物组合物，其包括本发明所述的式（I)所示的甲硝唑衍生 物，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体 或稀释剂。
[0028] 根据本发明，所述药物组合物还包括一种或多种选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助 流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料的药学可接受的辅助材料。本发明还提供一种药 物制剂，其特征在于，所述制剂包括本发明的式（I)所示的甲硝唑衍生物。
[0029] 根据本发明的药物制剂，其特征在于，所述制剂优选为固体口服制剂、液体口服制 剂或注射剂。
[0030] 根据本发明的药物制剂，所述制剂选自片剂（分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片）、 胶囊、颗粒剂、口服溶液剂、注射用水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
[0031] 本发明还提供一种式（I)所示的甲硝唑衍生物或其药学上可接受的盐在制备用 于抗肿瘤或癌症药物中的应用。
[0032] 根据本发明，所述的肿瘤或癌症是与EGFR过渡表达和/或活性过高的癌症。更优 选地，所述肿瘤或癌症选自：膀胱癌，非小细胞肺癌，卵巢癌，乳腺癌，胃癌，食道癌，肺癌，头 颈癌，结肠癌，咽癌，和胰腺癌等，更是非小细胞肺癌（NSCLC)中的应用。
[0033] 本发明还提供一种式（I)所示的甲硝唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述方 法包括如下步骤：
[0034] 式⑴所示的A类化合物由如下的过程制备：
[0035] R取代吡啶-甲酸（X= 0H)或R取代吡啶甲酰氯（X=Cl)和甲硝唑为原料，在有 机溶剂、缚酸剂中反应制备：
[0037] 其中，X为0H、C1，R，n如上述所定义；
[0038] 式⑴所示的B类化合物由如下的过程制备：
[0039] 2-喹啉甲酸（X= 0H)或2-喹啉甲酰氯（X=Cl)和甲硝唑为原料，在有机溶剂、 缚酸剂中反应制备：
[0041] 其中，X为0H、C1，R，n如上述所定义；
[0042] 如果需要保护，可以将式（I)所示的A类化合物中的任何官能团予以保护。
[0043] 根据本发明，在上述A、B类化合物的制备方法中，所述反应的温度为0°C至回流条 件，优选(TC至室温条件。
[0044] 根据本发明，在上述A、B类化合物的制备方法中，所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲 苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二氧六环、四氢呋喃或DMF，更优选为四氢呋喃。所述有机溶剂为 干燥的。
[0045] 根据本发明，所述缚酸剂（碱性催化剂）为有机碱或无机碱，所述有机碱优选为三 乙胺、三丙胺、DMAP、叔丁醇钾等；所述无机碱优选为碳酸钾、氢化钠、碳酸钠等。优选的缚酸 剂为DMAP。
[0046] 本发明所述的式（I)化合物，包括但不限于：它们的光学异构体，外消旋体及其混 合物。
[0047] 术语"有效量"指的是，所述至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受