~2小时；滴毕，控温在8~KTC继续保温反应，约2~ 2. 5小时反应完全；结束反应，依次采用3kg水洗两次、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性、饱 和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压浓缩，浓缩过程中采用三乙胺调控浓缩液的pH值维持在 7. 0 ;浓缩干后即得式II所示化合物，直接投入下一步反应。
[0039]加入3. 2kg二氯甲烷溶解上步得到的式II所示化合物，然后降温至25~35°C，加 入由二氯甲烷溶解的硅烷保护的乙酰胞嘧啶，再降温至-5~5°C，滴加0. 4745kg三甲基碘 硅烷，滴毕，控温在0~5°C下保温反应，约反应24小时反应完全；结束反应，向反应瓶中加 入4. 167kgl0wt%硫代硫酸钠溶液，搅拌洗涤；分出油相，用约0. 136kg三乙胺调pH至7~ 7. 5,控温在40~45°C，减压浓缩至无液滴滴下；然后将3. 5kg乙酸乙酯加入至浓缩好的反 应瓶中，搅拌至反应液澄清，依次用3. 5kg7wt%碳酸氢钠水溶液和3. 5kg饱和氯化钠水溶液 洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩至无液体流出，即得式I'所示的内消旋化合物。
[0040]实施例2
[0041] 取50g上述式I'所示的内消旋化合物，加入300g乙醇，搅拌下加热至回流和溶清， 然后在回流状态下慢慢滴入500g正己烷，滴毕，降温至0~5°C，保温搅拌1小时，过滤，洗 涤，收集滤饼，在50°C真空干燥5小时，得到的21. 2g固体即为式I所示的拉米夫定中间体， 质量收率为42. 4%，HPLC纯度为98. 5%，其中的非对映异构体的含量为0. 86%。
[0042] 实施例3
[0043] 取50g上述式I'所示的内消旋化合物，加入200g正丁醇，搅拌下加热至回流和溶 清，然后在回流状态下慢慢滴入450g正己烷，滴毕，降温至0~5°C，保温搅拌1小时，过滤， 洗涤，收集滤饼，在50°C真空干燥5小时，得到的24. 3g固体即为式I所示的拉米夫定中间 体，质量收率为48. 6%，HPLC纯度为98. 9%，其中的非对映异构体的含量为0. 35%。
[0044] 实施例4
[0045] 取50g上述式I'所示的内消旋化合物，加入200g乙醇，搅拌下加热至回流和溶清， 然后在回流状态下慢慢滴入400g正庚烷，滴毕，降温至0~5°C，保温搅拌1小时，过滤，洗 涤，收集滤饼，在50°C真空干燥5小时，得到的22. 5g固体即为式I所示的拉米夫定中间体， 质量收率为45%，HPLC纯度为99. 1%，其中的非对映异构体的含量为0. 2%。
[0046] 实施例5
[0047] 取50g上述式I'所示的内消旋化合物，加入150g异丙醇，搅拌下加热至回流和溶 清，然后在回流状态下慢慢滴入400g正己烷，滴毕，降温至0~5°C，保温搅拌1小时，过滤， 洗涤，收集滤饼，在50°C真空干燥5小时，得到的25.Ig固体即为式I所示的拉米夫定中间 体，质量收率为50. 2%，HPLC纯度为98. 9%，其中的非对映异构体的含量为0. 35%。
[0048] 实施例6
[0049] 取50g上述式I'所示的内消旋化合物，加入150g异丙醇，搅拌下加热至回流和溶 清，然后在回流状态下慢慢滴入300g环己烷，滴毕，降温至0~5°C，保温搅拌1小时，过滤， 洗涤，收集滤饼，在50°C真空干燥5小时，得到的22g固体即为式I所示的拉米夫定中间体， 质量收率为44%，HPLC纯度为98. 5%，其中的非对映异构体的含量为0. 69%。
[0050] 实施例7
[0051] 取50g上述式I'所示的内消旋化合物，加入150g异丙醇，搅拌下加热至回流和溶 清，然后在回流状态下慢慢滴入400g正庚烷，滴毕，降温至0~5°C，保温搅拌1小时，过滤， 洗涤，收集滤饼，在50°C真空干燥5小时，得到的24.Sg固体即为式I所示的拉米夫定中间 体，质量收率为49. 6%，HPLC纯度为99. 2%，其中的非对映异构体的含量为0. 15%。
[0052] 最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细 地说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容 作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种合成拉米夫定中间体的方法，包括如下反应路线：其特征在于： 反应a是使式VI所示化合物与盐酸甲醇溶液进行甲離化反应，反应结束经过无机碱中 和后再进行减压浓缩，得到式V所示化合物； 反应b是使式V所示化合物与测氨化轴在己醇中进行还原反应，得到式IV所示化合 物； 反应C是使式IV所示化合物在有机碱作用下与氯代碳酸醋进行醋化反应生成双环駿 醋，得到式III所示化合物； 反应d是使式III所示化合物在酸催化下与己酸酢在8~1(TC进行醜化反应，反应结 束，依次用水、饱和碳酸氨轴水溶液洗涂至中性、饱和氯化轴水溶液洗涂，干燥，减压浓缩， 浓缩过程中使用有机碱调控浓缩液的抑值维持在7,得到式II所示化合物； 反应e是使式II所示化合物在H甲基楓娃焼的催化下与娃焼保护的M-己醜氨基胞 嚼巧在0~5C进行糖基化反应；反应结束，先采用硫代硫酸轴水溶液洗涂过量的楓，然后 用碱调节有机相的抑值至中性，再进行减压浓缩，浓缩后的残渣采用己酸己醋或正己焼溶 解，再采用碱溶液洗涂、无水硫酸轴干燥，最后减压浓缩至无液体流出，得到式I'所示的内 消旋化合物 反应f是对I'所示的内消旋化合物进行重结晶拆分：首先将式I'所示的内消旋化合 物加入醇溶剂中，加热至回流和溶清；在回流状态下滴加焼姪类溶剂；滴毕，控温在5CW 下揽拌析晶；过滤，洗涂，干真空燥，得到式I所示的拉米夫定中间体。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应a中所述的无机碱为碳酸轴与碳酸钟 的混合物。3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应C中所述的有机碱为化巧。4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应d中所述的酸为硫酸，所述的有机溶剂 为己酸己醋、正己焼、正庚焼或正戊焼，所述的有机碱选自化巧、H己胺、二甲胺、二己胺、二 异丙基己基胺或H己帰二胺。5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应f中所述的醇溶剂选自甲醇、己醇、异 丙醇或正下醇。6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应f中所述醇溶剂的质量用量为式I'所 示的内消旋化合物质量的1~10倍。7. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应f中所述的焼姪类溶剂选自正己焼、正 庚焼、环己焼或正戊焼。8. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应f中所述的焼姪类溶剂的质量用量为 式I'所示的内消旋化合物质量的5~15倍。
【专利摘要】本发明公开了一种合成拉米夫定中间体的方法，所述方法包括：使式VI所示化合物与盐酸甲醇溶液进行甲醚化反应，得到式V所示化合物；使式V所示化合物与硼氢化钠在乙醇中进行还原反应，得到式IV所示化合物；使式IV所示化合物在有机碱作用下与氯代碳酸酯进行酯化反应生成双环羧酯，得到式III所示化合物；使式III所示化合物在酸催化下与乙酸酐进行酰化反应，得到式II所示化合物；使式II所示化合物在三甲基碘硅烷的催化下与硅烷保护的N4-乙酰氨基胞嘧啶进行糖基化反应，得到式I’所示的内消旋化合物；对I’所示的内消旋化合物进行重结晶拆分，得到式I所示的拉米夫定中间体。本发明方法具有操作简单，成本低，产物纯度高等优点。
【IPC分类】C07D411/04
【公开号】CN104926806
【申请号】CN201410109115
【发明人】安晓霞, 吕峰, 马伯军
【申请人】上海创诺制药有限公司
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2014年3月22日