一种制备环酰亚胺的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化学合成领域，具体地，涉及一种制备环酰亚胺的方法。
【背景技术】
[0002] 环酰亚胺，S卩，顺-1，3-二苄基-5-[(ls，2s)-1，3-二羟基-1-(4-硝基苯 基）-丙-2-基]-四氢吡咯[3, 4-d]并咪唑-2, 4, 6 (5H)-三酮，是一种重要的中间体，主要 用于合成生物素。
[0003] 现有的合成环酰亚胺的工艺中，US3876656公开了用手性辅剂（ls，2s)-(+)-# 式-1-(4-硝基苯基）-2-氨基-1，3-丙二醇（即右胺）与1，3-二苄基咪唑啉-2-酮（即 环酸）在甲苯和吡啶中进行缩合脱水反应得到。此方法中用到大量的吡啶，吡啶为无色或 黄色有恶臭的液体，虽属低毒类，但其恶臭气味对人体和生产环境影响很大，而且用量大导 致单耗尚，成本尚，不利于工业化生广，且反应收率有待提尚。
[0004] 专利申请CN1609106A公开了用吡啶衍生物作为酰化催化剂，如4-二甲氨基吡啶 即DMAP，或者Y-三甲基吡啶，但是这些催化剂价格比较昂贵，制备成本较高。
[0005] 因此，研发一种环境友好、成本低、收率高、易于工业化生产的制备环酰亚胺的方 法，具有重要的现有意义。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是为了克服现有技术的制备环酰亚胺的方法造成的环境不友好、成 本高、收率低、不利于工业化生产的缺陷，提供一种制备环酰亚胺的方法，该方法不使用吡 啶，不仅环境友好、成本低、操作方便、易于工业化生产，而且反应收率高、产品品质好。
[0007] 为了实现上述目的，本发明提供了一种制备环酰亚胺的方法，所述方法包括：将环 酸、右胺、有机溶剂和催化剂混合进行反应，反应结束后将物料进行后处理，得到产物环酰 亚胺；其中，所述催化剂为硼酸或者硼酸衍生物。
[0008] 本发明的制备环酰亚胺的方法，不使用吡啶，而是使用硼酸或者硼酸衍生物作为 催化剂，具有环境友好、催化剂用量少、原料易得、成本低廉、反应条件温和、反应收率高、产 品品质高等优点，而且操作方便、易于工业化生产。
[0009] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。
【附图说明】
[0010] 图1是环酸与右胺反应生成环酰亚胺的反应示意图。
【具体实施方式】
[0011] 以下对本发明的【具体实施方式】进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体 实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
[0012] 本发明提供了一种制备环酰亚胺的方法，该方法包括：将环酸、右胺、有机溶剂和 催化剂混合进行反应，反应结束后将物料进行后处理，得到产物环酰亚胺；其中，所述催化 剂为硼酸或者硼酸衍生物。
[0013] 本发明方法中，对于混合时环酸和右胺的用量没有特别的限定，可以为本领域常 用的各种用量，优选情况下，环酸和右胺的摩尔比为1 :〇. 8-1. 2。
[0014] 本发明方法中，优选情况下，硼酸衍生物为苯基硼酸、3, 4, 5-三氟苯基硼酸和 3, 5-二（三氟甲基）苯硼酸中的一种或多种。其中，本发明的发明人在研宄中进一步发现， 当催化剂为硼酸时，能够明显提高反应收率，因此，进一步优选地，催化剂为硼酸。
[0015] 本发明方法中，本发明的发明人在研宄中进一步发现，混合时环酸和催化剂的用 量对反应收率有影响，且环酸和催化剂的摩尔比为1 :〇. 01-0. 1时能够明显提高反应收率， 因此，为了进一步提高反应收率，优选情况下，环酸和催化剂的摩尔比为1 :〇. 01-0. 1。
[0016] 本发明方法中，对于混合时有机溶剂的用量没有特别的限定，可以为本领域常用 的各种用量，优选情况下，以Ig的环酸计，有机溶剂的用量为5-15ml。
[0017] 本发明方法中，对于有机溶剂没有特别的限定，可以为本领域常用的各种有机溶 剂，优选情况下，有机溶剂为异丙醇、正丁醇、甲苯、二甲苯中的一种或多种。本发明的发明 人在研宄中进一步发现，当有机溶剂为异丙醇与甲苯的混合物、异丙醇与二甲苯的混合物 或者正丁醇时，能够进一步提高反应收率；当有机溶剂为正丁醇时，能够更进一步提高反应 收率。因此，进一步优选地，有机溶剂为异丙醇与甲苯的混合物、异丙醇与二甲苯的混合物 或者正丁醇，更进一步优选为正丁醇。对于异丙醇与甲苯的混合物中异丙醇与甲苯的混合 比例、异丙醇与二甲苯的混合物中异丙醇与二甲苯的混合比例没有特别的限定，只要分别 将异丙醇与甲苯进行混合、将异丙醇与二甲苯进行混合即可。
[0018] 本发明方法中，优选情况下，反应的条件包括：反应温度为80_140°C，反应时间为 12_16h。进一步优选地，将反应温度控制为有机溶剂的回流温度。为了使反应顺利进行， 将环酸、右胺、有机溶剂和催化剂混合后在搅拌下进行反应。优选情况下，搅拌的速度为 300-800rpm〇
[0019] 本发明方法中，对于将物料进行后处理的方式没有特别的限定，可以为本领域常 用的各种方式，优选情况下，后处理的方式包括：回收有机溶剂后加入水，然后进行冷却、分 离、洗涤。对于加入的水的量没有特别的限定，可以为环酸重量的0.1-1倍。对于回收有机 溶剂、冷却和分离的方法没有特别的限定，可以分别为本领域常用的各种回收有机溶剂、冷 却和分离的方法，例如回收有机溶剂的方式可以为减压回收有机溶剂，此为本领域技术人 员所公知，在此不再赘述。冷却的方法可以为将物料冷却到5-10°C，并且300-800rpm下搅 拌0.5-1小时。分离的方式可以为过滤或离心。对于洗涤的方法没有特别的限定，可以为 本领域常用的各种洗涤方法，此为本领域技术人员所公知，在此不再赘述。
[0020] 实施例
[0021] 以下将通过实施例对本发明进行详细描述。如未特别说明，实施例中所用的材料 均可市售获得。
[0022] 以下实施例中，反应收率的计算公式为：反应收率=(反应得到的环酰亚胺的质 量/530V(环酸的投料质量/354)X100%。
[0023] 高效液相色谱仪购自日本岛津公司，型号为SPD-20A，利用HPLC测定产物的纯度， HPLC分析条件如表1所不。
[0024] 表I
[0025]
[0026] 熔点测定仪购自上海精密科学仪器有限公司，型号为：SGWX-4显微熔点仪。
[0027] 测定旋光度（a)D25的仪器购自上海精密科学仪器有限公司，型号为WZZ-2S自动 旋光仪。
[0028] 核磁共振仪购自Bruker公司，型号为BrukerAV-400型核磁共振仪，TMS为内标。
[0029] 质谱仪购自Agilent公司，型号为：Agilent1100型ESI/MS质谱仪。
[0030] 实施例1
[0031] 本实施例用于说明本发明的制备环酰亚胺的方法。
[0032] 在带回流分水器、搅拌浆和温度计的1000 ml反应罐中加入62. 5g(0. 177mol)环 酸，38.lg(0. 180mol)右胺，800ml正丁醇和 0.2g(0.0032mol)硼酸，400rpm下搅拌并加热 至120°C，保持搅拌速度和温度不变进行回流分水反应，反应14小时后，减压回收700ml溶 剂，再趁热加入IOml水在600rpm下搅拌打衆30min。然后先循环水、后冷水将物料冷却至 8°C，300rpm下搅拌40min。出料，过滤，用25g水洗绦。经测定，产物湿重为104. 0g，干燥后 得到白色结晶状粉末，称重即干重为90.lg。
[0033] 对本实施例得到的白色结晶状粉末进行测定，熔点为202_203°C，旋光度（a)D25 =+26 度（DMF，c= 2)。
[0034] 1HNMR(CDC13, 400MHz) ：8. 20 (dd, 2H,J= 8. 0Hz) , 7. 52 (dd, 2H,J= 8.0and4.0Hz)，7.38 ~7.29(m，10H)，5.37(t，lH，J= 4.0Hz)，5.00(d，lH，J= 16. 0Hz),4. 92 (d, 1H,J= 16. 0Hz),4. 59 (dd, 1H,J= 8. 0Hz),4. 20 (d, 1H,J= 12. 0Hz)，4. 04 ~3. 90 (m, 6H)，2. 85 (br,s, 1H)。
[0035] ESI(m/z，％ ) = 531 (M+l，I.I)。
[0036] 由上可知，本实施例得到的产物为环酰亚胺，经HPLC测定纯度为99.I%，且经计 算可知，环酰亚胺的收率为95. 4 %。
[0037] 实施例2
[0038] 本实施例用于说明本发明的制备环酰亚胺的方法。
[0039] 在带回流分水器、搅拌浆和温度计的1000ml反应罐中加入62. 5g(0. 177mol)环 酸，44. 5g(0. 210mol)右胺，900ml正丁醇和 0.llg(0. 00178mol)硼酸，400rpm下搅拌并加热 至80°C，保持搅拌速度和温度不变进行回流分水反应，反应16小时后，减压回收800ml溶 剂，再趁热加入IOml水在500rpm下搅拌打衆30min。然后先循环水、后冷水将物料冷却至 5°C，300rpm下搅拌0. 5小时。出料，过滤，用25g水洗涤。经测定，产物湿重为102g，干燥 后得到白色结晶状粉末，称重即干重为88g。
[0040] 对本实施例得到的白色结晶状粉末进行测定，熔点、旋光度、1HNMR、ESI(m/z，％ ) 均与实施例1 一致。
[0041] 由上可知，本实施例得到的产物为环酰亚胺，经HPLC测定纯度为99. 0%，且经计 算可知，环酰亚胺的收率为93. 1 %。
[0042] 实施例3
[0043] 本实施例用于说明本发明的制备环酰亚胺的方法。