毛钩藤碱类似物及其合成方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体涉及毛钩藤碱类似物及其制备方法与药物应用。
【背景技术】
[0002] 现有技术公开了高血压（Essential Hypertension)是一种非常常见的慢性心血 管疾病，心力衰竭，脑卒中、心肌梗死以及慢性肾脏病是其主要并发症。抗高血压药物的探 索一直是新药研究开发的热点之一。
[0003] 钩藤（Ucaria)是传统的降血压中药，经研究其主要降压成分为其所含有的生物碱 如钩藤碱（Rhnycophy 11 ine )，异钩藤碱（I sorhnycophy 11 ine )等；毛钩藤碱（Hir sut ine )也 是钩藤总碱中存在的生物碱。为了 了解生物碱单体的降压作用与机制，近年来先后有研究 对各生物碱进行了分离纯化和结构修饰，并进行药理实验研究其生物活性。
[0004] 本申请的发明人拟进一步针对毛钩藤碱的结构进行结构改造修饰，提供系列血管 舒张活性优于天然产物毛钩藤碱的毛钩藤碱类似物。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供系列血管舒张活性优于天然产物毛钩藤碱的毛钩藤碱类 似物，更具体的提供具有抗高血压及血管舒张活性的毛钩藤碱类似物。
[0006] 本发明的目的还在于提供所述的毛钩藤碱类似物的合成方法。
[0007] 本发明提供了通式（I)结构的毛钩藤碱类似物，
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[0009] 其中，R1为对甲苯磺酰基，叔丁氧羰基，氢，优选为氢或是叔丁氧基。
[0010] R2为氧、羟基、烷氧基、烧硫基、卤素或苄基；优选为氧或羟基。
[0011] R3为氧，羟基，烷基，苄基，烧硫基，烷氧基，卤素；优选为甲基。
[0012] R4为氢，羟基，烷氧基或甲基；优选为氢。
[0013] C1*、C2*、C3* 分别为 R 或 S 构型。
[0014] 本发明的毛钩藤碱类似物按下述合成路线合成，
[0015]
[0016] 通过下述方法步骤制备，其包括：
[0017] 1)以色胺为起始原料，三氟乙酸为缚酸剂的条件下，和二乙氧基丙酸乙酯经 Pictet-Spengler缩合反应得到化合物1，其中温度为0~40°C，溶剂为二氯甲烷；
[0018] 2)化合物1在三乙胺和催化剂二甲基氨基吡啶（DMAP)条件下和Cbz-Cl反应得到 化合物2,其中反应温度为0~40°C溶剂为二氯甲烷
[0019] 3)在反应温度为0~40°C条件下，DMP的二氯甲烷溶液加到中间体2二氯甲烷 溶液中去和（Boc) 2O反应得到化合物3 ;
[0020] 4)化合物3在选择还原剂二异丙基氢化铝DIBAlH的选择性还原下生成醛即中间 体4,反应溶剂为干燥的??Η，反应温度为-60~-80°C ;
[0021] 5)化合物4在无水无氧的惰性气体反应器中，加入溶有化合物1-羰甲基-N2-苄氧 羰基-N12-叔丁氧羰基-1，2, 3, 4-四氢咔啉即化合物4的溶液，向反应液中加入烯醇醚、乙 二胺二乙酸（EDDA)、Meldrum酸，60 °C超声条件下发生串联的Knoevenagel-杂-DielS-Alde 反应,反应6~12小时,待上述反应完全后,柱层析分离出化合物5或化合物5a,所得化合 物5或化合物5a溶于溶剂，无水无氧条件下加入碳酸钾和钯碳在氢气氛条件下反应过夜， 反应结束后，硅藻土过滤去钯碳及其他沉淀，滤液旋干后柱层析得到化合物6或化合物6a， 其中溶剂为甲苯，温度为30~60°C ;
[0022] 其中的烯醇醚为2. 3-二氢呋喃，或为异丙氧基-1- 丁烯基醚、乙氧基-1- 丁烯 基醚；当烯醇醚为2. 3-二氢呋喃，则目标产物为具有羟基的化合物7 ;若烯醇醚为异丙氧 基-1- 丁烯基醚或乙氧基-1- 丁烯基醚，则目标产物为化合物8 ;
[0023] 6)化合物6或化合物6a溶于溶剂，然后加入酸，室温搅拌30min，TLC监测，原料 反应完全后减压旋蒸，旋去溶剂后，硅胶柱层析得到毛钩藤碱类化合物7 ;溶剂为二氯甲烷 或是甲醇；
[0024] 7)化合物7先采用硅胶薄层析：硅胶目数：200~300目，二氯甲烷/甲醇（20:1)， 初步分离得到的化合物采用手性高效液相柱层析法，采用CHIRALPAK IC手性柱，甲基叔丁 基醚/二氯甲烷/甲醇/二乙胺=50/48/2/0.1 (v/v)得到不同构型的光学纯化合物7a、化 合物7b、化合物7c和化合物7d。
[0025] 本发明优选制得的吲哚类似物其结构式分别为：
[0027] 其命名分别为：15_甲氧羰甲基-20-羟乙基-吲哚（2, 3-c)并八氢喹嗪（化合物 7) ;15_甲氧羰甲基-20-乙基-吲哚（2,3-c)并八氢喹嗪（化合物8) ;(3R，15R，20R)-15-甲 氧羰基甲基-20-羟乙基-吲哚（2, 3-c)并八氢喹嗪（化合物7-a) ; (3S，15S，20S)-15-甲 氧羰基甲基-20-羟乙基-吲哚（2,3-c)并八氢喹嗪（化合物7-b) ;(3R，15R，20S)-15-甲 氧羰基甲基-20-羟乙基-吲哚（2,3-c)并八氢喹嗪（化合物7-c) ;(3S，15S，20R)-15-甲 氧羰基甲基-20-羟乙基-吲哚（2, 3-c)并八氢喹嗪（化合物7-d)。
[0028] 本发明制得的毛钩藤碱类似物，经初步的药理活性测试显示，其在离体血管环和 体外细胞实验上具有较好的血管舒张活性；大鼠胸主动脉血管环实验结果表明：所述的毛 钩藤碱类似物具有较好的血管舒张活性(如图1所示）；MTT实验结果表明所合成的毛钩藤 碱类似物无细胞毒性(如图2所示);实验结果表明，所合成的毛钩藤碱类似物可用于制备防 治心血管疾病的药物，尤其是用于制备防治人类高血压、脑卒中和心肌梗死的药物。
【附图说明】
[0029] 图.1毛钩藤碱类似物对PE刺激收缩的离体大鼠胸主动脉环张力影响的比较，其 中，纵坐标为主动脉环收缩率，横坐标为浓度对数值，结果以均数土标准误表示（ri=6-10)。
[0030] 图.2化合物7的细胞毒性结果，数据表示为空白对照组DMSO的百分比，结果以均 数 土标准误表示（n=3_6). ***P < 0· 001。
[0031] 图3为化合物7的核磁谱图。
[0032] 图4为光学纯化合物的高效液相图谱。
[0033] 图5为化合物7a和化合物7b的高分辨率质谱图。
【具体实施方式】
[0034] 下面将结合实例进一步具体阐释本发明，但实际并不限制本发明的保护范围。
[0035] 实施例 1 :合成 1-乙氧撰甲基 _1，2, 3, 4_ 四氢咔啉（l-ethoxycarbonyl-methyl-l ，2, 3, 4_tetrahydr〇-carboline)(化合物 1)
[0036] 在500ml圆底烧瓶中将色胺（8. 0g，50mmol)溶解于二氯甲烷（200ml)，然后加 入3, 3-二乙氧基丙酸乙酯（19ml，0.1mol)后，在搅拌条件下缓慢滴加三氟乙酸（12ml， 0. 15mol)，室温搅拌12小时，TLC板检测，原料反应完全后以饱和Na2CO3溶液调节pH=8. 0， 二氯甲烷萃取反应液三次，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂得到棕色油状 物，DCM/Me0H=100:l 硅胶柱层析得到化合物 1(10. 9g，yield=85%)，C15H18N2O2, MS (m/z): 259[M+1] !1H NMR (400Hz，CDCl3) δ :8. 64 (s，lH) ,7.49 (d，J=7.68Hz，1H) ,7.34 (d，J=7.93Hz， 1H), 7. 18-7. 08 (m, 2H), 4. 48 (t, J=6. 61Hz, 1H), 4. 23 (dd, Jl=14. 23Hz, J2=7. 09Hz, 2H), 3. 27 -3. 07 (m, 2H), 2. 83 (d, J=6. 45Hz, 2H), 2. 75 (t, J=4. 94Hz, 2H), I. 98 (s, 1H,), L 30 (t, J=9. 07 Hz, 3H) ;13CNMR(CDC13) δ : 135. 386, 134. 876, 127. 008, 121. 634, 119. 187, 118. 036, 110. 893 ，108. 865, 61. 052, 48. 672, 41. 865, 40. 721，22. 479, 14. 116.
[0037] 数据表征表明化合物合成正确。
[0038] 实施例2 :1_乙氧撰甲基-N2-节氧撰基_1，2, 3, 4_四氧咔琳 (I - ethoxycarbonyl - methyl-2-benzyloxy carbonyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro carboline) (化合物2)
[0039] 在500ml圆底烧瓶中，将化合物1 (2.658，10.3臟〇1)溶解于二氯甲烷（2001111)，依 次加入三乙胺（4. 31ml，30. 8mmol)，4_二甲氨基批陡（0. 238g，I. 93mmol)后，在搅拌条件下 缓慢滴加氯甲酰苄酯（2. 91ml，20. 7_〇1)，室温搅拌2小时后，反应完全后水洗猝灭反应， 萃取合并有机相并以无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂得到深黄色油状物，PE/Et0Ac=15:1硅胶逐 层析得到化合物 2(3. 30g，yield=80%)，C23H24N2O415 MS(m/z):392 [M+l] NMR(400Hz, CDCl3) δ ： 8. 28 (s, 1Η), 7. 60 (d, J=7. 44H