br>[0063] I)N-(4-羟基苄基）氨基甲酸甲酯
[0064] 于室温（25°C，下同）将4-羟基苄胺（15g)和碳酸氢钠（15g)加入到二氯甲烷 (90ml)中搅拌，在-25°C到0°C用1小时将氯甲酸甲酯（13. 8g)滴加到悬浮液中。添加结束 后，将该混合物在_25°C下搅拌2小时，用TLC检测起始原料剩余。反应完成后，进行抽滤以 除去过量钠盐。用二氯甲烷（50ml X 2)洗涤滤饼。滤液用5 %稀盐酸（36ml X 2)洗涤，再用 水（75ml X 2)洗涤，分层后弃去水层，有机层干燥。40°C减压回收溶剂，得到红色液体，50°C 真空干燥 3h，得到红色油状液体 23. 3g，收率：81% ,ESI-MS m/z:182[M+H]+，204[M+Na] +
[0065] 2) N- (4-异丁氧基苄基）氨基甲酸甲酯
[0066] 于室温（25°C )将N-(4_羟基苄基）氨基甲酸甲酯（12g)溶解在二甲基乙酰胺 (24ml)中，然后在<30°C分批加入无水碳酸钾（llg)，并将该悬浮液加热到50°C到55°C。于 55°C用2小时将溴代异丁烷（12g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在55°C搅拌 24小时，通过TLC检测剩余原料。反应完成后，将悬浮液冷却到20°C到30°C，进行抽滤以除 去过量钾盐，用二氯甲烷（50ml X 2)洗涤滤饼。减压回收溶剂。残余液用二氯甲烷（150ml) 稀释，用5% NaOH(30ml X2)洗涤二氯甲烷溶液，然后水（50ml X2)洗涤，水层弃去，二氯 甲烷溶液在50°C下减压回收，得到的黄色液体在50°C真空干燥3小时，得到黄色油状液体 (12. 4g)，收率：77.8% ,ESI-MS m/z: 238 [M+H]+，260 [M+Na] +
[0067] 3) 4-异丁氧基苄胺
[0068] 于40°C到45°C将氢氧化钾（13g)溶解在乙醇（40ml)中，然后加入N-(4-异丁氧 基苄基）氨基甲酸甲酯（Hg)固体，将溶液加热至78°C搅拌2小时，用TLC检测原料剩余。 反应完成后，50°C减压回收乙醇，将二氯甲烷（60ml)加入到残余物中，室温搅拌10分钟， 过滤不溶物，水洗（30ml*2)分层，于30°C减压浓缩溶剂，得到油状氨基碱8. 8g，收率83%， ESI-MS m/z: 180 [M+H]+, 202 [M+Na]+
[0069] 4) N- (4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯
[0070] 于室温将脱去保护基的4-异丁氧基苄胺（Sg)油状液体溶解二氧六环（24ml)中， 然后添加无水碳酸钠（8g)，将悬浮液冷却至(TC到10°C，并在(TC到10°C用1小时将氯甲酸 苯酯（8. 4g)滴加到该悬浮液中。添加结束后，将该混合物移至20°C到25°C下搅拌1小时， 再加热至60°C搅拌1小时，通过TLC检测原料剩余。反应结束后，过滤除掉无机盐，以二氧 六环（20ml*2)洗涤滤饼，滤液用10%HCl(20ml*2)洗涤，分层得到有机层用水（20ml*2)洗 涤，经干燥后，60°C减压回收溶剂，得到白色固体（23g)粗品，加入甲醇（30ml)加热至回流 约0. 5小时至固体全部溶解。用约1小时将该溶液冷却至KTC并静置5小时。将产物过 滤，并以冷甲醇（l〇ml*2)洗涤滤饼。于60°C真空干燥2小时，得到IOg白色固体纯品，收率 75%，mp:99. 1 ~99.4°C ;ESI-MS m/z:300[M+H]+，322[M+Na] +
[0071] 5) N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-异丁氧基苄基）脲
[0072] 于室温将N-(4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯（12. 9g)与N-(4-氟苄基）-1_甲 基-4-哌啶胺（8g)溶解在甲苯（30ml)中，加热至回流并搅拌12小时，用TLC检测剩余原 料N-(4-氟苄基）-1-甲基-4-哌啶胺。反应结束后，即得N-(4-氟苄基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν' -(4-异丁氧基苄基）脲的甲苯溶液。
[0073] 6) N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-异丁氧基苄基）脲的酒石酸 盐的制备
[0074] 脱去甲苯溶剂，加入30ml无水乙醇，在40 °C到45 °C用30分钟将酒石酸固 体（3. 24g)添加到乙醇溶液（收率100%，以哌啶胺计）中，在该温下搅拌2小时，将 该溶液冷却至30 °C到35°C，产物在约34°C结晶，在此温度下将该悬浮液搅拌30分钟 ，然后用1小时将其冷却至〇°C并静置5小时。将该产物过滤，并以冷乙醇（20ml*2) 洗涤滤饼。得到粗产品、湿品用无水乙醇（150ml)加热至回流并搅拌2小时，然后 用1小时将溶液冷却至25 °C到30 °C，在此温度静置3小时。过滤该产物，并以冷乙 醇（20ml*2)洗涤滤饼。在45 °C真空干燥8小时，得到白色固体纯品（13. 7g)，收率 89.4 %，mp:135. 5-137. 5 °C (文献 133-135 °C )，ESI-MS m/z:428[M+H]+，450[M+Na].;屮匪1?(40(^取，〇0(：13)3 7.25((1(1，了 = 8.3,5.7取，2!1，八1-!〇,7.11(扣，了 = 8.7&11(1 4. 5Hz, 4H, Ar-H), 6. 83 (d, J = 8. 6Hz, 2H, Ar-H), 4. 42 (s, 2H, CH2), 4. 19 (d, J = 5. 5Hz, 2H, CH2), 4. 02 (s, 1H, CH), 3. 70 (d, J = 6. 5Hz, 2H, CH2), 2. 98 (d, J=IL 1Hz, 2H, CH2), 2. 56 - 2. 46 (m, 1H, NH), 2. 41 - 2. 29 (m, 4H, CH2), I. 99 (dp, J = 13. 3, 6. 6Hz, 2H, CH2), I. 73 (q, J =12. 3Hz, 2H, CH2), I. 51 (d, J = 11. 4Hz, 2H, CH2), 0. 97 (d, J = 6. 7Hz, 6H, CH3) ；13C NMR (400MHz, CDCl3) δ 174. 99, 162. 58, 160. 18, 157. 95, 137. 27, 133. 44, 128. 86, 128. 78, 12 8. 63, 115. 35, 115. 14, 114. 54, 74. 23, 72. 37, 54. 39, 51. 69, 49. 07, 44. 57, 43. 58, 28. 97, 28. 18, 19. 53 ；IR(cm_1) :3425. I, 2930. 3, 1693. 3, 1647. 6, 1383. 9, 1263. 9, 1074. 3, 856. 6, 834. 2 ,780.1 , 732. 4.
[0075] 实施例3,以叔丁氧羰基作保护基团
[0076] I) N-(4-羟基苄基）-氨基甲酸叔丁酯
[0077] 于室温将4-羟基苄胺（20g)和碳酸氢钾（22g)加入到四氢呋喃（60ml)与水 (15ml)中搅拌，在0°C到20°C用1小时将二碳酸二叔丁酯（46. Ig)滴加到悬浮液中。添加 结束后，将该混合物在20°C到25°C搅拌24小时，用TLC检测起始原料剩余。反应完成后， 将固体抽滤，用四氢呋喃（30ml X 2)洗涤滤饼，将固体用5%稀盐酸（36ml X 2)洗绦，将固体 过滤，用水（50mlX2)洗涤，抽滤。固体在60°C真空干燥5小时，得到灰白色粉末14. 7g，收 率：72. 1%，mp:105 ~107°C ,ESI-MS m/z:224[M+H]+，246[M+Na] +
[0078] 2)N-(4_异丁氧基苄基）氨基甲酸叔丁酯
[0079] 于室温将N-(4_羟基苄基）_氨基甲酸叔丁酯（25g)溶解在四氢呋喃（75ml)中，然 后在<30°C分批加入无水碳酸钾（23g)，并将该悬浮液加热到60°C。于60°C用2小时将溴代 异丁烷（23g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在60°C-65°C搅拌24小时，通过 TLC检测剩余原料。反应完成后，将悬浮液冷却到20°C到30°C，进行抽滤以除去过量钾盐， 用二氯甲烷（50mlX2)洗涤滤饼。减压回收溶剂。残余液体倾入100mL水中，将析出固体 抽滤，滤饼用5% Na0H(30mlX2)洗涤，然后水（30mlX2)洗涤，得到固体加入甲苯^Oml) 加热至60°C搅拌溶解，然后在搅拌下冷却至KTC到15°C并静置10小时，将析出的淡黄色晶 体过滤，用冷甲苯（15ml*2)洗涤，在45°C真空干燥5小时，得到棕色片状晶体（19. 7g)，收 率：70. 1%，mp:59 ~61°C ,ESI-MS m/z:280[M+H]+，302[M+Na] +
[0080] 3) 4-异丁氧基苄胺
[0081] 于室温将N-(4-异丁氧基苄基）氨基甲酸叔丁酯20g溶解在二氯甲烷（200ml)中， 然后在-25-0°C，将三氟乙酸（160ml)滴加至溶液中，滴加完成后转至室温搅拌3小时，用 TLC检测原料剩余。反应完成后，将溶液PH调至碱性，并用水（50ml*2)洗分层，30°C减压浓 缩，得到油状氨基碱 9. 6g，收率 74%，ESI-MS m/z:180[M+H]+，202[M+Na] +
[0082] 4) N- (4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯
[0083] 于室温将脱去保护基的4-异丁氧基苄胺（12g)油状液体溶解甲苯（40ml)中，然 后添加三乙胺（9g)，将悬浮液冷却至0°C到10°C，并在0°C到KTC用1小时将氯甲酸苯酯 (14. 6g)滴加到该悬浮液中。添加结束后，将该混合物移至20°C到25°C下搅拌3小时，通过 TLC检测原料剩余。反应结束后，过滤除掉三乙胺盐酸盐，以甲苯（30ml*2)洗涤滤饼，滤液 用10%HCl(30ml*2)洗绦，分层得到有机层用水（20ml*2)洗绦，经干燥后，60°C减压回收溶 剂，得到白色固体（18g)粗品，加入乙醇（30ml)加热至回流约0. 5小时至固体全部溶解。用 约1小时将该溶液冷却至l〇°C并静置5小时。将产物过滤，并以冷乙醇（10ml*2)洗涤滤饼。 于60°C真空干燥2小时，得到14. 4g白色固体纯品，收率78%，mp:98. 6~99. 1°C ,ESI-MS m/z: 300 [M+H] +，322 [M+Na] +·
[0084] 5) N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' - (4-异丁氧基苄基）脲
[0085] 于室温将N-(4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯（21g)与N-(4-氟苄基）-1_甲 基-4-哌啶胺（12g)溶解在异丙醇（24ml)中，加热至回流并搅拌8小时，用TLC检测剩余 原料N- (4-氟苄基）-1-甲基_4_哌啶胺。反应结束后，即得N- (4-氟苄基）-N- (1-甲基哌 啶-4-基）-Ν' -(4-异丁氧基苄基）脲的醇溶液。
[0086] 6) N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-异丁氧基苄基）脲的酒石酸 盐的制备
[0087] 在60°C到65°C用30分钟将酒石酸固体（5. 68g)添加到实施例5中制备的异丙 醇溶液（收率100%，以哌啶胺计）中，在该温下搅拌2小时，有白色固体析出，将该溶液冷 却至20°C到25°C，在此温度下静置3小时。将该产物过滤，并以冷异丙醇（20ml*2)洗涤 滤饼。得到粗产品、湿品用无水乙醇（80ml)加热至回流并搅拌2小时，然后用1小时将溶 液冷却至25°C到30°C，在此温度静置3小时。过滤该产物，并以冷乙醇（20ml*2)洗涤滤 饼。在45°〇真空干燥8小时，得到白色固体纯品（20.4)，收率87%，1^:135.5-137.5°〇（ 文献 133-135? )，ESI-MS m/z:428[M+H]+，450[M+Na]+，ESI-MS m/z:428[M+H]+，450[M+Na] +;屮匪1?(40(^取，〇)(：13)3 7.25((1(1，了 = 8.3,5.7取，2!1，八1-!1)，7.11(扣，了 = 8.7&11(1 4. 5Hz, 4H, Ar-H), 6. 83 (d, J = 8. 6Hz, 2H, Ar-H), 4. 42 (s, 2H, CH2), 4. 19 (d, J = 5. 5Hz, 2H, CH2), 4. 02 (s, 1H, CH), 3. 70 (d, J = 6. 5Hz, 2H, CH2), 2. 98 (d, J=IL 1Hz, 2H, CH2), 2. 56 - 2. 46 (m, 1H, NH), 2. 41 - 2. 29 (m, 4H, CH2), I. 99 (dp, J = 13. 3, 6. 6Hz, 2H, CH2), I. 73 (q, J =12. 3Hz, 2H, CH2), I. 51 (d, J = 11. 4Hz, 2H, CH2), 0. 97 (d, J = 6. 7Hz, 6H, CH3) ；13C NMR (400MHz，CDCl3) δ 174. 99, 162. 58, 160. 18, 157. 95, 137. 27, 133. 44, 128. 86, 128. 78, 12 8. 63, 115. 35, 115. 14, 114. 54, 74. 23, 72. 37, 54. 39, 51. 69, 49. 07, 44. 57, 43. 58, 28. 97, 28. 18, 19. 53 ；IR(cm_1) :3425. I, 2930. 3, 1693. 3, 1647. 6, 1383. 9, 1263. 9, 1074. 3, 856. 6, 834. 2 ,780.1 , 732. 4.
[0088] 实施例4,以乙酰基作保护基团
[0089] I) N- (4-羟基苄基）乙酰胺
[0090] 于室温将4-羟基苄胺（25g)和碳酸氢钠（31g)加入到甲苯（50ml)中搅拌， 在0°C到20°C用1小时将乙酸酐（29. Ig)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在 20°C到25°C搅拌0. 5小时，用TLC检测起始原料剩余。反应完成后，将固体抽滤，用二氯 甲烷（25ml X 2)洗涤滤饼，将固体用5 %稀盐酸（45ml X 2)洗涤，调PH至3-4,将固体过 滤，用水（40mlX2)洗绦，得到白色固体。60°C真空干燥5小时，得到白色固体32.7g，收 率：81. 2%，mp:135 ~137°C ,ESI-MS m/z:166[M+H]+，188[M+Na] +
[0091] 2) N- (4-异丁氧基苄基）乙酰胺
[0092] 于室温将N-(4-羟基苄基）乙酰胺（IOg)溶解在乙腈（30ml)中，然后在<30°C分 批加入无水碳酸钠（Ilg)，并将该悬浮液加热到78°C到82°C。于78°C到82°C用2小时将溴 代异丁烷（12g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在78°C _82°C搅拌24小时，通过 TLC检测剩余原料。反应完成后，将悬浮液冷却到20°C到30°C，进行抽滤以除去过量钠盐， 用二氯甲烷（50mlX2)洗涤滤饼。减压回收溶剂。残余液体倾入100mL水中，将析出固体 抽滤，滤饼用5% Na0H(30mlX2)洗涤，然后水（30mlX2)洗涤，得到固体加入甲苯^Oml) 加热至60°C搅拌30分钟，滤液在搅拌下冷却至15°C到20°C并静置5小时，将析出的淡黄色 晶体过滤，用冷甲苯（15ml*2)，洗涤，在45°C真空干燥5小时，得到淡黄色固体（7. 75g)，收 率：50. 3%，mp:53 ~55°C ,ESI-MS m/z:222[M+H]+，244[M+Na] +
[0093] 3) 4-异丁氧基苄胺
[0094] 于室温将水合肼（80ml)溶解在甲醇（100mL)中，然后加入N-(4-异丁氧基苄基） 乙酰胺（IOg)固体，将溶液加热至回流温度搅拌8小时，用TLC检测原料剩余。反应完成后， 80°C减压回收溶剂，将二氯甲烷（80ml)加入到残余物中，水（30ml*2)洗，然后于30°C减压 浓缩，得到油状氨基碱 5. 3g，收率 65 %，ESI-MS m/z: 180 [M+H] +，202 [M+Na] +
[0095] 4) N- (4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯
[0096] 于室温将脱去保护基的4-异丁氧基苄胺（15g)油状液体溶解四氢呋喃（75ml) 中，然后添加碳酸氢钠（15g)，将悬浮液冷却至(TC到10°C，并在(TC到10°C用1小时将氯甲 酸苯酯（19. 6g)滴加到该悬浮液中。添加结束后，将该混合物移至20°C到25°C下搅拌1小 时，再加热至60°C搅拌10小时，通过TLC检测原料剩余。反应结束后，过滤除掉无机盐，以四 氢呋喃（30ml*2)洗涤滤饼，滤液用10%HCl(50ml*2)洗涤，分层得到有机层用水（20ml*2) 洗涤，经干燥后，60°C减压回收溶剂，得到白色固体（25g)粗品，加入甲醇（50ml)加热至回 流约0. 5小时至固体全部溶解。用约1小时将该溶液冷却至KTC并静置5小时。将产物过 滤，并以冷甲醇（20ml*2)洗涤滤饼。于60°C真空干燥2小时，得到15. 8g白色固体纯品，收 率 62%，mp:97. 8 ~98. 5°C ,ESI-MS m/z:300[M+H]+，322[M+Na].·
[0097] 5) N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-异丁氧基苄基）脲
[0098] 于室温将N-(4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯（37. 7g)与N-(4-氟苄基）-1_甲 基-4-哌啶胺（20g)溶解在甲醇（60ml)中，加热至回流并搅拌6小时，用TLC检测剩余原 料N-(4-氟苄基）-1-甲基-4-哌啶胺。反应结束后，即得N-(4-氟苄基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν' -(4-异丁氧基苄基）脲的醇溶液。
[0099] 6) N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-异丁氧基苄基）脲的酒石酸 盐的制备
[0100] 在40°C到45°C用30分钟将酒石酸固体（4. 5g)添加到实施例5中制备的甲醇溶液 (收率100%，以哌啶胺计）中，在该温下搅拌2小时，将该溶液冷却0°C并静置5小时。将 产物过滤，并以冷甲醇（20ml*2)洗涤滤饼。得到粗产品、湿品用无水甲醇（150ml)加热至回 流并搅拌2小时，然后用1小时将溶液冷却至25°C到30°C，在此温度静置24小时。过滤该 产物，并以冷乙醇（20m