1,6-二氢哒嗪和哒嗪类化合物的合成方法及其在五种常见致病真菌生长活性抑制中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学领域，具体的，本发明涉及化合物及其制备方法和应用，更具体 的，本发明涉及式I所示化合物以及衍生物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 哒嗪及其衍生物作为一类重要的六元含氮杂环，是来源于生物界内的有机碱类化 合物，广泛存在于许多活性天然产物，功能材料和一些具有重要生物活性的药物分子中。因 其广泛的生物活性，哒嗪及其衍生物被认为是发现新型药物分子的"优势结构"，其高效，高 选择性的合成一直吸引着许多化学家和药物学家们的研宄兴趣。
[0003] 传统关于1，6-二氢哒嗪类化合物的合成方法是十分匮乏的，主要通过α，β -不 饱和卤代腙的分子内环化反应实现的，但该方法有较高的反应温度，较低的产率和底物适 用范围较窄等缺点。而关于哒嗪类化合物的经典合成主要是依赖于不饱和羰基化合物与肼 直接脱水环化反应得到，但是该反应的区域选择性较差。因此发展更加高效，高选择性合成 方法来构建1，6_二氢哒嗪和哒嗪类化合物是具有十分重要的意义。通过对已知方法的查 阅，我们发现利用可见光催化策略，通过β，γ-不饱和腙的分子内自由基环化反应来直接 构建1，6-二氢哒嗪类化合物，方法简单，条件温和，尚未见文献报道。
[0004] 基于以上分析，申请人拟发展可见光催化的β，γ-不饱和腙的分子内自由基环 化反应来高效、高选择性地合成具有多取代的1，6-二氢哒嗪类化合物。在此基础之上，我 们又发展了碱性条件下1，6-二氢哒嗪类化合物的脱Ts保护基芳构化反应，简单高效的合 成了一类哒嗪类化合物，并将这一类化合物成功的运用于具有抗菌活性的哒嗪盐类化合物 的合成转化。
[0005] 近年来，由于抗生素和免疫抑制剂的广泛使用，导致真菌感染呈现上升的趋势，因 此临床对新型抗真菌药物的需求不断增加，结果表明我们设计并合成的哒嗪盐类化合物对 白假丝酵母菌，光滑假丝酵母菌，近平滑假丝酵母菌等五种常见致病真菌表现出良好的抑 制活性，有作为广谱杀菌剂的有效成分的发展前景。
【发明内容】
[0006] 本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的 目的在于提出一类具有抗菌活性的化合物。
[0007] 在本发明的第一方面，提供了一种化合物。根据本发明的实施例，该化合物为式 I所示化合物或式I所示化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的 盐、结晶水合物或溶剂合物，
[0008]
[0009] 其中，
[0010] R1为任选取代的芳香基、任选取代的苄基或任选取代的烷基；
[0011] R2为任选取代的芳香基；
[0012] R3为对甲苯磺酰基。
[0013] 发明人惊奇地发现，根据本发明实施例的化合物具有有效地抗菌生物活性
[0014] 根据本发明的实施例，上述化合物还可以具有下列附加技术特征：
[0015] 根据本发明的一个实施例中，R1为含有1~10个碳原子的烷基、任选取代的苯基、 任选取代的苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、3-(N-Ts)吲哚基、2-萘基、3-吡嗪基、2-噻吩基、 2-吡咯基、1，2,4-三氮唑基、1，2,4-三氮唑甲基基；
[0016] 根据本发明的一个实施例中，R2为苯基、2-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氯苯基、 2-氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2, 4_二氣苯基、3_漠苯基、4_漠苯基、4_氣苯基、3_氣苯 基、2, 4-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、2,4-二三氟甲基苯基或者1-甲基苄基、2-吡咯基、邻 位吡啶基、间位吡啶基、对位吡啶基、1，2，4-三氮唑基、1，2，4-三氮唑甲基基。
[0017] 根据本发明的一个实施例中，R1为异丙基、叔丁基、3-戊基、环丙基、环戊基、环己 基、苯基、2_甲基苯基、3_甲氧基苯基、4_氣苯基、2_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2, 4_二 氣苯基、3_漠苯基、4_漠苯基、4_氣苯基、3_氣苯基、2, 4_二氣苯基、4_二氣甲基苯基、2， 4_二三氟甲基苯基、1-甲基苄基、2-吡咯基、邻位吡啶基、间位吡啶基、对位吡啶基、苄基、 苯基乙基、苯基乙烯基、3-(N-Ts)吲哚基、2-萘基、3-吡嗪基、2-噻吩基、2-吡咯基、1，2， 4-三氮唑基、1，2,4-三氮唑甲基基。
[0018] 根据本发明的一个实施例中，所述化合物为下列化合物或者所述下列化合物的对 映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物：
[0019]
[0021] 在本发明的第二方面，提供了一种上述化合物的哒嗪盐类化合物。根据本发明的 实施例，该化合物为式III所示化合物或式III所示化合物的对映异构体、非对映异构体、 外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物，
[0022]
[0023] 其中R1和R 2是如是如前面所描述的。
[0024] 根据本发明的一个实施例中，所述哒嗪盐类化合物为下列化合物或者所述下列 化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合 物：
[0025]
[0026] 在本发明的第三方面，本发明提供了一种制备前面所述式I所示化合物的方法， 根据本发明的实施例，该方法包括：
[0027] 使式A所示化合物与2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物在第一有机溶剂中进行接触，以 便获得式I所示化合物，
[0028]
[0029] 其中R1、R2、R3是如权利要求1~4任一项中所定义的。
[0030] 任选的，第一有机溶剂为氯仿、甲苯、甲醇、四氢呋喃和乙腈中的至少一种；
[0031] 任选地，所述接触是式A所示化合物、2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物、无机碱和光催 化剂溶于第一有机溶剂中，在氩气的保护下，在3W的蓝色LED灯的照射条件下反应，TLC检 测反应；
[0032] 任选地，所述无机碱为碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸二氢钾和氢氧化钠中的至少一种。
[0033] 任选地，所1 述光催化齐丨J为 EosinY、Ru (bpy) 3C12.6H20、Ru (bpy) 3 (PF6) 2和 Ir (ppy) 2 (dt-ppy) PF6中的至少一种；
[0034] 任选地，所述式A所示化合物、2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物、无机碱的当量比为 1:1:1. 5 ；
[0035] 任选地，所述反应温度为25摄氏度；
[0036] 任选地，硅胶柱层析提纯，分离所述式I所示化合物，其中，所述柱层析采用石油 醚与乙酸乙酯的混合物作为分离相，并且石油醚与乙酸乙酯的体积比为10:1~20 :1。
[0037] 由此，根据本发明的实施例，本发明提出了一条合成路线，可以用于制备式I所示 化合物
[0038]
[0039] 上述反应中，在室温下，原料β，γ-不饱和腙A，1.0当量的2, 2, 6, 6-四甲基哌啶 氧化物B，1. 5当量的无机碱碳酸钾和2mol%光催化剂溶于无水氯仿中，在氩气的保护下除 去溶剂中的微量的氧气。随后在3W的蓝色LED灯的照射条件下室温反应直到TLC检测反 应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯=20:1-10:1柱层析直接得到式I所示化合物。
[0040] 在本发明的第四方面，本发明提供了一种制备前面所述式III所示化合物的方 法，根据本发明的实施例，该方法包括：
[0041] (1)使式I所示化合物与氢氧化钠进行接触，以便获得式II所示化合物，
[0042] (2)使式II所示化合物与式B所示化合物在第二有机溶剂中进行接触，以便获得 式ΙΠ 所示化合物，
[0043]
[0044] 其中R1、R2、R3是如权利要求1~4任一项中所定义的。
[0045] 任选的，步骤（1)中所述接触为式I所示化合物与氢氧化钠溶于乙腈，在80摄氏 度反应直到TLC检测反应完全，硅胶柱层析提纯，所述柱层析采用石油醚与乙酸乙酯的混 合物作为分离相，并且石油醚与乙酸乙酯的体积比为20:1~3:1 ;
[0046] 任选地，步骤（1)中所述式I所示化合物与氢氧化钠的当量比为1:3 ;
[0047] 任选地，步骤（2)中第二有机溶剂为丙酮、甲醇、乙醇和乙腈中的至少一种；
[0048] 任选地，步骤（2)中所述接触是式I所示化合物和式B所示化合物溶于第一有机 溶剂中，反应直到有有灰白色的固体；
[0049] 任选地，所述反应温度为100摄氏度；
[0050] 任选地，抽滤，乙醚洗提纯，步骤（2)中所述反应液倒入抽滤瓶，抽滤得到固体，用 乙醚洗涤得到式III所示化合物。
[0051] 由此，根据本发明的实施例，本发明提出了一条合成路线，可以用于制备式III所 示化合物
[0052] (1)
[0053]
[0054] 上述反应中，原料1，6_二氢哒嗪I和3. 0当量的无机碱氢氧化钠溶于乙腈中，在 80摄氏度反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯=20:1-3:1柱层析直接得 到式II所示化合物。
[0055] (2)
[0056]
[0057] 上述反应中，原料嘆II和2. 0当量的3, 4-二羟基氯代苯乙酮B溶于无水丙酮 中，在100摄氏度下，封管反应直到有灰白色的固体析出，直接抽滤得到固体，用乙醚洗涤 得到式III目标产物。
[0058] 本发明的第五方面，本发明提供了前面所述化合物在制备药物中的用途，所述药 物用于治疗疾病，任选地，所述疾病是由下列至少之一引起的：白假丝酵母菌，白假丝酵母 菌，近平滑假丝酵母菌，光滑假丝酵母菌，新生隐球菌。
【具体实施方式】
[0059] 下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发 明，而不能理解为对本发明的限制。
[0060] 实施例1
[0061] 化合物I-I
[0062]
[0063] 在室温下，原料 β，γ-不饱和腙A-I (117. Omg，0.3mmol)，1.0 当量的 2, 2, 6, 6-四 甲基哌啶氧化物（46. 9mg, 0. 3mmol)，1. 5当量的无机碱碳酸钾（62. 2mg, 0. 3mmol)和2mol% 光催化剂Ru(bpy)3Cl2 · 6H20(4. 5mg, 0. 006mmol)溶于无水氯仿中，在氩气的保护下除去溶 剂中的微量的氧气。随后在3W的蓝色LED灯的照射条件下室温反应直到TLC检测反应完 全，以V石油β Λ乙酸= 20:1-10:1柱层析直接得到式I-I目标产物，产率为84%。
[0064] 1H NMR (600MHz，CDCl3) δ (ppm) δ = 7.95(d, J = 8. 2Ηζ, 2Η), 7. 81 - 7. 81 (m, 2Η) 7. 57 (d, J = 7. 0Hz, 2Η), 7. 47 - 7. 44 (m, 3Η), 7. 43 - 7. 42 (m, 3Η), 7. 38 (d, J = 8· ΙΗζ, 2Η)，6· 81 (s, 1Η)，4· 36 (s, 2Η)，2· 45 (s, 3Η)。
[0065] 13C NMR(100MHz，CDCl3) δ (ppm) δ = 150. 71，144. 27, 139. 73, 135. 21，134. 91，131 .95, 129. 79, 129. 58, 129. 48, 128. 79, 128. 66, 128. 36, 125. 75, 125. 38, 112. 43, 43. 26, 21. 4 4〇
[0066] 高分辨：计算值：[Μ+Η] + : 389. 1318 ;实测值：389. 1340.
[0067] 以下化合物按照化合物I-I的方法制备，其结构鉴定数据如下：
[0068] 实施例2
[0069] 化合物1-2
[0070]
[0071] 在室温下，原料0，丫-不饱和腙八-2(121.211^，〇.3臟〇1)，1.〇当量的2,2,6,6-四 甲基哌啶氧化物（46. 9mg, 0. 3mmol)，1. 5当量的无机碱碳酸钾（62. 2mg, 0. 3mmol)和 2mol %光催化剂（4. 5mg, 0. 006mmol)溶于无水氯仿中，在氩气的保护下除去溶剂中 的微量的氧气。随后在3W的蓝色LED灯的照射条件下室温反应直到TLC检测反应 完全，以V石油醚/V乙酸乙酯=20:1-10:1柱层析直接得到式1-2目标产物，产率 为 85 %。1H NMR (600MHz，CDCl3) δ (ppm) δ = 7.91 (d，J = 8. 1Hz, 2H), 7. 66 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 7. 52 (d, J = 7. 7Hz, 2H), 7. 40 - 7. 33 (m, 3H), 7. 33 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 7. 20 (d, J =8. 0Hz, 2H)，6. 76 (s, 1H)，4. 30 (s, 2H)，2. 40 (s, 3H)，2. 37 (s, 3H)。
[0072] 13C NMR (100MHz，CDCl3) δ (ppm) δ = 150. 77, 144. 26, 139. 82, 139. 75, 135. 42, 132