检测和治疗阿尔茨海默病和相关疾病的化合物和组合物的制作方法
【专利说明】检测和治疗阿尔茨海默病和相关疾病的化合物和组合物
[0001] 本申请是以下申请的分案申请：申请日：2009年3月23日；【申请号】 200980119032. 0(PCT/US2009/037928);发明名称："检测和治疗阿尔茨海默病和相关疾病 的化合物和组合物"。
[0002] 相关申请
[0003] 本申请要求2008年3月21日申请的美国临时专利申请顺序号61/038, 571的优 先权，所述申请通过引用以其整体并入本文。
[0004] 发明背景
[0005] 数百万美国人患有因阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD)这种神经变性 性疾病引起的痴呆和其它认知缺陷。由于其发生在脑部，因此在没有危险的脑部活组织检 查的情况下，难以诊断出该病并确定其病因。科学家认为多达四百五十万美国人患有AD。 AD-般从60岁以后开始，其风险随年龄而增加。AD的病因不详，目前还未找到治愈方法。
[0006]AD只有在尸体解剖后才能得到确切的证实，这就妨碍了早期准确无误地诊断和治 疗该疾病。从神经病理学来看，AD的特征在于存在神经炎斑、神经原纤维缠结和神经元损 失。参见Mann.Mech.AgeingDev. 1985, 3(1)，213。医生可以采用诊断"可能的"AD的以下 若干工具，诊断出AD，准确率高达90%，S卩：（1)询问有关个人的一般健康状况、过往医疗问 题和进行日常活动的能力；（2)记忆、问题解决、注意力、计算和语言的测试；（3)体检，例如 血液、尿液或脊髓液检查；和（4)脑部扫描。
[0007]AD受害者死后的脑组织显示存在神经炎斑的淀粉样蛋白核心，这是由主要以0 折叠片构型排列的淀粉样蛋白0-(A0_)蛋白组成的。参见J.Biol.Chem. 1992,267(24)， 17082 ;及Proc.Natl.Acad.Sci.，USA1986,83 (2)，503。
[0008] 然而，淀粉样蛋白e-(A-)蛋白的沉积不仅仅发生在患有AD的个体中，而且还 常常发生在经历老龄化过程的个体中。因此，辨别AP产生是由正常老龄化过程所致，或者 是由AD或其它引起痴呆的疾病（例如与路易体（LouisBody)有关的DLB痴呆）所致极为 关键。在正常老龄化过程中，含有较少原纤维状AP的非致密性或弥散性淀粉样蛋白斑主要 沉积在脑部。相比之下，AD患者脑部的特征在于非解剖学上可观察到的淀粉样蛋白沉积的 广泛过程和含有致密淀粉样蛋白原纤维的神经突斑形成。
[0009]目前确定AD的起始及其发展的临床试验并不灵敏，有报告将若干物质作为可能 的PET和SPECT成像示踪剂。下面论述了对用于诊断AD和其它相关疾病的成像剂所进行 的一些发展研宄情况。
[0010] 转让给BFResearchInstitute的美国专利申请公布号2006/0018825A1 (通过 引用并入本文），披露了可用作探针用于疾病成像和诊断的一系列BF化合物或其盐或溶剂 化物，所述疾病中淀粉样蛋白P蛋白蓄积。这些化合物对弥散斑具有高特异性并且用作AD 的早期指示剂。另外，它们具有从脑中清除的快速清除率。
[0011]Okamura等人（载于J.Neurosci. 2004, 24(10)，2535)披露 了标记的甾醇基苯并 曝挫（sterylbenzoxazole)衍生化合物、18F-放射性标记的6_(2_氟乙氧基）-2-[2-(4_甲 基氨基苯基）乙烯基]-苯并曝唑（BF-168)，所述化合物显示正常小鼠经静脉内（iv)给药 后，最初在脑中大量摄取（3. 9%注射剂量/g，在注射后2分钟时）并快速清除（t1/2= 24. 7 分钟）。另外，在静脉注射18F-放射性标记的BF-168后180分钟，APP23转基因小鼠的脑 切片的自体放射照片显示出脑淀粉样蛋白沉积物的选择性标记，其中几乎没有非特异性结 合。
[0012] 最近，Kudo等人（载于J.Nucl.Med. 2007,48553)证实了新的化合物F-18标记的 2-(2-[2_二乙基氨基噻唑-5-基]-乙烯基）-6-(2_[氟])乙氧基苯并卩恶唑（eBF-227)用 作有前景的PET探针用于体内检测AD患者的致密淀粉样蛋白沉积物。
[0013] 分别于1999年12月14日和2004年2月24日授权的美国专利第6,001，331和 6, 696, 039B2号（通过引用并入本文），披露了若干放射性标记的苯并噻唑化合物用于淀 粉样蛋白沉积物成像。
[0014] 分别于2001年1月2日和2000年10月17日授权的美国专利第6, 168, 776和 6, 133, 259号，通过描述淀粉样蛋白结合化合物例如柯胺G及其在体内鉴定AD和特征在于 淀粉样变性的其它病理病症中的用途而并入本文。
[0015] -种有前景的淀粉样蛋白成像剂是硫黄素T的类似物，亦称为Pittsburgh化合 物-8或"？18化合物"。？18亦称为[^甲基-(110]-2-(4'-甲基氨基苯基）-6-羟基苯并 噻唑（或[nC]6-0H-BTA-I)。用nC-PIB的PET成像可将AD与额颞叶变性（frontotemporal lobardegeneration，FTLD)区分开来。参见J.Med.Chem. 2003,46 (13)，2740 ;以及 Neurology2007,68,1205。然而，C-11标记的示踪剂的使用使成像受限于具有回旋加速器 的医疗中心。
[0016]众所周知的是，2,8-二氮杂螺[4, 5]癸烷-1，3-二酮（RS-86)衍生物是有活性和 中枢性有效的蝇蕈碱性胆碱能激动剂，当口服给药时在动物体内具有止痛和镇静性质。另 外，研宄表明，C-11放射性标记形式的2,8_二氮杂螺[4,5]癸烷_1，3_二酮可以用作示踪 剂，尽管已报告的研宄披露脑分布结果具有非常低的比活。此外，作为时间函数的C-11放 射性标记的2,8-二氮杂螺[4, 5]癸烷-1，3-二酮在大鼠中的生物分布表明，最初的脑摄取 约为1. 1%，在富含毒蕈碱性受体的区域（例如尾状核、壳（豆状核）和丘脑），每克具有高 百分比剂量的浓度。然而，如上所述，就nC_PIB而论，C-11标记的示踪剂的使用限于具有 回旋加速器的医疗中心。
[0017] 因此，存在对提供用于AD和淀粉样变性相关病理病症成像和治疗并易于获得且 有成本效益的化合物和方法的需求。因此存在对寻找准确无误并用于早期检测AD和其它 相关病理病症的新的成像示踪剂的持续需求。
[0018] 发明概述
[0019]本发明的一个方面涉及用于诊断和/或治疗患有淀粉样变性相关病理病症的受 治疗者的化合物、组合物和方法。在某些实施方案中，可以给予受治疗者本发明的成像剂和 /或治疗剂用于淀粉样蛋白沉积物的鉴定和/或治疗。一种具体的成像方法是通过给予受 治疗者成像剂并检测成像剂的空间分布来检测淀粉样蛋白沉积物。成像剂的差异性蓄积表 示AD或淀粉样变性相关病理病症，并且可以使用PET或SPECT照相机来监测。
[0020] 本发明的一个方面涉及氟化或放射性氟化2,8-二氮杂螺[4, 5]癸烷-1，3-二酮 的制备及其在老年痴呆和阿尔茨海默病等老龄化相关脑病中的诊断和/或治疗用途。
[0021] 本发明的另一个方面涉及氟化或放射性氟化肌醇（例如1-脱氧-1-氟-鲨-肌 醇（scyllo-inositol)和1-脱氧-1-氟-肌-肌醇（myo-inositol))的制备及其在老年 痴呆和阿尔茨海默病等老龄化相关脑病中的诊断和/或治疗用途。
[0022] 本发明的另一个方面涉及肌醇与2,8-二氮杂螺[4, 5]癸烷-1，3-二酮结合的化 合物（例如其中肌醇通过交联剂与2,8_二氮杂螺[4,5]癸烷_1，3_二酮共价连接）及其 在老年痴呆和阿尔茨海默病等老龄化相关脑病中的诊断和/或治疗用途。
[0023] 本发明的另一个方面涉及任选氟化或放射性氟化的2, 8-二氮杂螺[4, 5]癸烷-1， 3-二酮与D-葡萄糖（例如[F-18]-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖）的结合物及其在老年痴呆 和阿尔茨海默病等老龄化相关脑病中的诊断和/或治疗用途。在某些实施方案中，2,8-二 氮杂螺[4, 5]癸烷-1，3-二酮改进选择性和/或葡萄糖的摄取。
[0024] 本发明的另一个方面涉及任选氟化或放射性氟化的肌醇与D-葡萄糖（例如 [F-18] _2_氟_2_脱氧-D-匍萄糖）的结合物及其在老年痴呆和阿尔茨海默病等老龄化相 关脑病中的诊断和/或治疗用途。在某些实施方案中，肌醇改进选择性和/或葡萄糖的摄 取。
[0025] 本发明的其它方面、特征、目的和优势从下面的详细描述来看是显而易见的。然而 应当了解的是，详细描述以实例给出而并无限制。从详细描述来看，在本发明范围内的各种 变化和修改对于本领域技术人员而言都会是显而易见的。
[0026] 附图描述
[0027] 图1表格显不在注射[F-18]氣乙基-2,8- 二氣杂螺[4, 5]癸烧-1，3- 二酬 后在三个不同的时间点上在大鼠体内的生物分布。
[0028] 图2表格显示在注射[?-18]4-2-氟丙基-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-1，3_二酮 后在两个不同的时间点上在大鼠体内的生物分布。
[0029] 图3表示一种合成两种氟化2,8_二氮杂螺[4,5]癸烷-1，3_二酮衍生物的方法。
[0030] 图4表示一种合成N-2-乙基-2,8-二氮杂螺[4, 5]癸烷-1，3-二酮的方法。
[0031] 图5表示2,8_二氮杂螺[4,5]癸烷-1，3-二酮与肌醇的结合物结构的三个实例。
[0032] 图6表示一种合成6-0-[N-(N-2-乙基-2,8-二氮杂螺[4, 5]癸烷-1，3-二酮） 氨基羰基]_a，-D-吡喃葡萄糖的方法。
[0033] 图7表示一种合成1，2, 3,4, 5-五-0-苄基-鲨-肌醇的方法。
[0034] 图8表示一种合成1-脱氧-1-F-18-氟-鲨-肌醇的方法。
[0035] 图9表示一种合成6-0- [( 0 -D-吡喃葡萄糖-6-基）-琥珀酰基]-鲨-肌醇的方 法。
[0036] 图10表格显示某些淀粉样蛋白集结的作用。
[0037]发明详述
[0038] 本发明的一个方面提供用于有效给予患有淀粉样变性相关病理病症（例如阿尔 茨海默病（AD))的受治疗者化合物、组合物和方法的实施方案。在本发明的某些实施方案 中，化合物是可逆的胆碱酯酶抑制剂，在脑部显示高摄取。在某些实施方案中，化合物抑制 引起淀粉样蛋白斑形成的0-(Af3_)蛋白折叠。此外，在某些实施方案中，化合物用PET或 SPECT放射性核素标记，并且可用于诊断患有阿尔茨海默病和/或特征在于存在淀粉样蛋 白沉积物的病理病症的患者的淀粉样蛋白沉积物。在某些实施方案中，新的成像化合物对 两种可能的阿尔茨海默病进展起作用。
[0039] 本发明的一个方面涉及氟化或放射性氟化2,8-二氮杂螺[4, 5]癸烷-1，3-二酮 的制备及其淀粉样变性相关病理病症的诊断和/或治疗用途。例如在脑病中与老龄化有 关，老年痴呆和阿尔茨海默病等。在某些实施方案中，组合物包含有效量的氟化2,8_二氮 杂螺[4,5]癸烷_1，3_二酮以及适当剂量的药用载体。在某些实施方案中，组合物包含诊 断用放射性成像量的 18F-标记的氟化2,8-二氮杂螺[4, 5]癸烷-1，3-二酮以及适当剂量 的药用载体。
[0040] 本发明的另一个方面涉及鲨-肌醇与2,8_二氮杂螺[4,5]癸烷_1，3_二酮结合 的化合物（例如其中鲨-肌醇通过交联剂与2,8_二氮杂螺[4,5]癸烷_1，3_二酮共价连 接）。这类化合物中的某些可以是可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或A0-淀粉样蛋白斑形 成抑制剂；另外，因此一些化合物可用于例如老年痴呆和阿尔茨海默病等老龄化相关脑病 的成像和治疗。在某些实施方案中，与鲨_肌醇和/或2,8_二氮杂螺[4,5]癸烷_1，3_二 酮相比，作为鲨-肌醇与2,8-二氮杂螺[4, 5]癸烷-1，3-二酮的结合物的某些化合物可显 示脑摄取和/或脑生物利用度得到改进。因此，这类化合物可改进包含结合物的化合物的 有效作用，优于各个化合物的一种或两种的作用。在某些实施方案中，本发明的某些组合物 包含治疗和/或诊断有效量的组合物，所述组合物包含作为鲨-肌醇与放射性氟化2,8-二 氮杂螺[4, 5]癸烷-1，3-二酮结合物的化合物及合适剂量的药用载体。
[0041] 本发明的另一个方面涉及2,8_二氮杂螺[4,5]癸烷_1，3_二酮与D-葡萄糖的结 合物，用于治疗；以及与[F-18]-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖的结合物，用于诊断。在某些实施 方案中，本发明的组合物包含治疗和/或诊断有效量的组合物，所述组合物包含作为D-葡 萄糖或[F-18]-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖与2,8-二氮杂螺[4, 5]癸烧-1，3-二酮的结合 物的化合物及合适剂量的药用载体。
[0042] 本发明的另一个方面涉及鲨_肌醇与D-葡萄糖的结合物，用于改进摄取和治 疗；以及与[F-18]-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖的结合物，用于诊断。在某些实施方案中， 本发明的组合物包含治疗和/或诊断有效量的组合物，所述组合物包含作为D-葡萄糖或 [F-18] -2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖与鲨-肌醇的结合物的化合物及适当剂量的药用载体。 [0043] 在某些实施方案中，可以给予受治疗者本发明的成像和/或治疗剂用于淀粉样蛋 白沉积物的鉴定。一种具体的成像方法是通过给予受治疗者成像剂并检测成像剂的空间分 布来检测淀粉样蛋白沉积物。成像剂的差异性蓄积表示AD或淀粉样变性相关病理病症，并 且可以使用PET或SPECT照相机来监测。
[0044] 定义
[0045] 本文中广泛地应用了各种术语。提供下列定义以利于理解本发明。
[0046] 除非明确说明与此相反，否则本说明书和权利要求书中不定冠词"一"应理解为是 指"至少一个（种）"。
[0047] 在本说明书和权利要求书中所使用的短语"和/或"，应当理解为是指连在一起的 要素的"两者之一或两者"，即在某些情况下，要素共同存在，而在其它情况下要素单独存 在。用"和/或"列出的多个要素应以同样方式解释，即"一个（种）或多个（种）"这样连 在一起的要素。除了由"和/或"术语特别规定要素以外，其它要素可任选存在，不管是与明 确规定的要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，在一个实施方案中，提及"A和/ 或B"时，当与开放式语言（例如"包含"）连用时，可仅仅是指A(任选包括B以外的要素）； 在另一个实施方案中，仅仅是指B(任选包括A以外的要素）；在又一个实施方案中，是指A和B两者（任选包括其它元素）；等等。
[0048]在本说明书和权利要求书中所使用的"或"应理解为具有与上述定义的"和/或" 相同的含义。例如，当在某一名目（list)中分隔项目时，"或"或者"和/或"应解释为被包 括在内，即包括至少一个，但还包括不止一个要素的数值或名目，并且任选额外的未列举的 项目。只有术语清楚说明与此相反时，例如"仅一个"或"正好一个"，或者当用于权利要求 书中时，否则"由......组成"将是指要素的数值或名目中确切的一个要素。总的来说，当 在前面有排他性术语时，例如"两者中任一的"、"......之一"、"......中仅一个"或"正好 一个"，本文使用的术语"或"只应解释为两者只择一（即"一个或另一个但非两者"）。当用 于权利要求书中时，"基本上由......组成"可具有其与专利法领域所使用的相同的普通含 义。
[0049]在本说明书和权利要求书中所使用的短语"至少一个"在提及一个或多个要素的 名目时，应当理解为是指选自要素名目中的任一个或多个要素的至少一个要素，但不一定 包括要素名目内具体列举的每个要素中的至少一个，并且不排除要素名目中要素的任何组 合。该定义还考虑到除短语"至少一个"所指的要素名目内具体规定的要素以外的要素可 任选存在，不论与这些具体规定的要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例的"A和B 中的至少一个"（或者等同的"A或B的至少一个"或等同的"A和/或B的至少一个"），在 一个实施方案中，可以是指至少一个，任选包括不止一个A，其中无B存在（且任选包括B以 外的要素）；在另一个实施方案中，是指至少一个，任选包括不止一个B，其中无A存在（且 任选包括A以外的要素）；在又一个实施方案中，是指至少一个，任选包括不止一个A，以及 至少一个，任选包括不止一个B(且任选包括其它要素）；等。
[0050]应当理解的是，除非明确说明与此相反，否则在本文要求保护的包括不止一个步 骤或行动的任何方法中，所述方法的步骤或行动的顺序不一定限于其中列举方法中的步骤 或行动的顺序。
[0051] 在权利要求书中以及在上述本说明书中，所有过渡性词语（transitional phrase)例如"包含"、"包括"、"携带"、"具有"、"含有"、"涉及"、"持有"、"组成（composed of)"等都应理解为开放式的，即是指包括但不限于。仅过渡性词语"由......组成"和"基 本上由......组成"分别可为封闭式或半封闭式过渡性词语，正如美国专利局专利审查程 序手册第2111. 03节所规定的一样。
[0052] 淀粉样变性是特征在于各种不溶性原纤维状蛋白质在患者组织中蓄积的疾病。淀 粉样蛋白沉积物是通过淀粉样蛋白聚集而形成的，接着进一步结合成聚集体和/或淀粉样 蛋白。
[0053] 本文使用的"淀粉样变性相关病理病症"是指由蛋白质折叠异常导致在一个或多 个机体器官、系统或软组织中形成原纤维而引起的一类疾病。蛋白质的这些团块称为淀粉 样蛋白沉积物，淀粉样蛋白沉积物的蓄积引起进行性机能障碍和受累器官最终衰竭。蛋白 质通常以与它们产生时相同的速率分解，但是这些非常稳定的淀粉样蛋白沉积物的沉积比 它们的分解快。蓄积可局限于一个器官，或者可以是全身性的，使得若干器官受影响。
[0054] 淀粉样变性在一些人中引起较少症状或没有症状，而在其他人中则产生严重症状 和致命的并发症。该病的严重程度取决于哪一个器官受淀粉样蛋白沉积物的影响。淀粉样 变性常见于男性，是女性的两倍，而且更常见于年长人群。
[0055] 存在多种形式的淀粉样变性，可将该疾病分成4类：原发性淀粉样变性、继发性淀 粉样变性、遗传性淀粉样变性和正常老龄化相关淀粉样变性。
[0056] 原发性淀粉样变性（轻链淀粉样变性）随浆细胞异常而发生，患有原发性淀粉样 变性的某些人还患有多发性骨髓瘤（浆细胞癌）。原发性淀粉样变性中淀粉样蛋白集结的 典型部位为心脏、肺、皮肤、舌、甲状腺、肠、肝、肾和血管。
[0057] 继发性淀粉样变性可在响应引起持续感染或炎症的疾病（例如结核病、类风湿性 关节炎和家族性地中海热）时发生。继发性淀粉样变性中淀粉样蛋白集结的典型部位为 脾、肝、肾、肾上腺和淋巴结。
[0058] 遗传性淀粉样变性在某些家族，特别是来自葡萄牙、瑞典和日本的家族中十分有 名。因为血液中特定蛋白质的突变而发生产淀粉样蛋白缺陷。遗传性淀粉样变性中淀粉样 蛋白集结的典型部位为神经、心脏、血管和肾。
[0059] 正常老龄化相关淀粉样变性通常影响心脏。除年龄以外，是什么引起淀粉样蛋白 在心脏中集结常常不得而知。淀粉样蛋白还在患有阿尔茨海默病的人脑中蓄积，而且被认 为在引发阿尔茨海默病时起作用。参见图10,该表显示淀粉样蛋白集结的作用。
[0060] 除存在于阿尔茨海默病中外，淀粉样蛋白沉积物还见于以下疾病中：例如地 中海热、默-韦综合征（Muckle-Wellssyndrome)、特发性骨髓瘤、淀粉样蛋白多神经 病、淀粉样蛋白心肌病、全身性老年性淀粉样变性、淀粉样蛋白多神经病、遗传性脑出 血伴淀粉样变性、唐氏综合征（Down'ssyndrome)、痒病、克罗伊茨费尔特-雅各布病 (Creutzfeldt-Jacobdisease)、Kum病、格-施-沙病（Gerstamnn-Straussler-Scheinker syndrome)、甲状腺髓样癌、透析患者的孤立性房性淀粉样蛋白（Isolatedatrial amyloid)、|3 2_微球蛋白淀粉样蛋白、包涵体心肌炎、肌肉萎缩病的|3 2_淀粉样蛋白沉积物 和胰岛II型糖尿病胰岛瘤。
[0061] 术语"杂原子"是本领域公知的，是指碳或氢以外任何元素的原子。说明性的杂原 子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒。
[0062] 术语"烷基"是本领域公知的，包括饱和脂族基，包括直链烷基、支链烷基、环烷基 (脂环基）、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基 在其主链上具有约80个以下碳原予（例如直链、C3-C8Q支链），或者约30个以下碳 原子。同样，环烷基在其环结构上具有约3~约10个碳原子，或者在其环结构上