一种含羧基多羰基姜黄素衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种化学合成的新化合物及其制备方法和应 用。
【背景技术】
[0002] 近年来随着社会老龄化，老年性痴呆性疾病已经成为社会和医学的重大问题，因 而治疗老年痴呆性疾病的药物急待开发。
[0003] 血管性痴呆（VD)、阿尔茨海默症（Alzheimer'sdisease，简称AD)是老年痴呆症 的症状，是一种病因未明的原发性退行性脑变性疾病。老年痴呆病至今没有明确的病理，各 种病理假说层出不穷，例如：AP(Btea-Amyloid, 淀粉样蛋白）级联假说、胆碱能假说、 蛋白质代谢失常、自由基理论、兴奋毒性、钙离子（Ca2+)自体平衡失调、二次突变假说等。
[0004] 姜黄中主要有效成分为姜黄素，对于阿尔茨海默症有很好的治疗和防护作用。此 外，姜黄素对动脉硬化、癌症、糖尿病、胃病、肝病、神经退行性疾病、呼吸系统疾病等都有防 护作用。同时有抗病毒抗炎，抗氧化，对神经系统有保护作用。
[0005] 但是，由于姜黄素稳定性差、溶解度小、体内生物利用度低、用药量大而限制了姜 黄素的推广使用。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种含羧基多羰基姜黄素衍生物。
[0007] 本发明的另一目的在于提供上述含羧基多羰基姜黄素衍生物的制备方法。
[0008] 本发明的又一目的在于提供上述含羧基多羰基姜黄素衍生物的在制备抑制 3 -分泌酶，乙酰胆碱酯酶和抗氧化，保护神经细胞的药物中的应用。该含羧基多羰基姜黄 素衍生物可应用于制备治疗老年痴呆症药物。
[0009] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
[0010] 一种含羧基多羰基姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐，其结构如式（I)所示：
[0012]结构如式⑴所示的化合物命名为：4-[(lE，6E)-7-(3-甲氧基-4-羟基苯 基）-3, 5-二羰基-1，6-庚二烯基]苯甲酸。
[0013]上述式（I)化合物的制备方法，是通过如下反应路线制备：
[0014]
[0015] 其中，反应条件a为氧化硼、乙酸乙酯、硼酸三丁酯和正丁胺的存在下进行反应， 反应条件b为在氢氧化钾、水和甲醇的存在下进行反应。
[0016] 上述方法具体包括如下步骤：
[0017] (1)以乙酰丙酮、香草醛和对甲酰基苯甲酸甲酯为原料，在氧化硼、乙酸乙酯、硼酸 三丁酯和正丁胺的存在下，35~45°C条件下搅拌反应得到反应混合物，将所述的反应混合 物提取分离制得中间体（II);
[0018] (2 )中间体（II)与氢氧化钾在水和甲醇的存在下，室温搅拌反应得到反应混合物， 将所述的反应混合物分离制得化合物（I);
[0019] 其中，步骤（1)所述分离的过程为：将得到的混合物用盐酸水溶液水解，得到的水 相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，快速硅胶 柱层析。优选盐酸水溶液的浓度为0. 3~0. 5N，最优选0. 4N;水解温度为50~70°C，最优 选60°C。水解时间可为1~2h;乙酸乙酯萃取可为2~3次，硅胶柱层析采用的流动相可 为石油醚和丙酮的混合液，最优选石油醚和丙酮的体积比为2:1。
[0020] 步骤（2)所述分离的过程为：将得到的反应混合物经乙酸乙酯萃取，合并水相，加 入盐酸水溶液调节PH5-6,再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶 齐U。优选乙酸乙酯萃取3次，采用的盐酸水溶液的浓度为0. 3~0. 5N，最优选0. 4N。
[0021] 上述化合物的具体制备方法为：
[0022] (1)将乙酰丙酮和氧化硼溶解在乙酸乙酯里，在35~45°C下搅拌30~40min，然 后加入香草醛，对甲酰基苯甲酸甲酯和硼酸三丁酯，继续搅拌30~40min;正丁胺溶于乙酸 乙酯里缓慢滴加30~40min，滴加完毕后在35~45°C继续搅拌4h，然后放置过夜使得反 应完全。混合物用盐酸水溶液在50~70°C水解1~2h，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机 相，用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，快速硅胶柱层析(石油醚：丙酮=2:1)， 得到橙黄色固体产物，即为中间体（II)。
[0023] (2)将中间体（II)和氢氧化钾溶于甲醇-水（甲醇：水=3:1)体系中，室温搅拌 4h，停止反应，乙酸乙酯萃取，合并水相，加入盐酸水溶液调节pH5-6,乙酸乙酯萃取，合并有 机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到深黄色固体，即得化合物（I)含羧基多羰基姜黄 素衍生物。
[0024] 所述的乙酰丙酮、香草醛和对甲酰基苯甲酸甲酯的摩尔比为1~10 :1~10 :1~ 10,优选摩尔比为1 :1 :1。氧化硼与硼酸三丁酯的摩尔比为1 :1~10,最优选为7 :20。所 述的中间体（II)与氢氧化钾摩尔比为1~10 :1~10,优选摩尔比为1 :1~6,最优选摩尔 比为 0? 23 :1. 37。
[0025] 所述的药学上可接受的盐为含羧基多羰基姜黄素衍生物盐酸盐，含羧基多羰基姜 黄素衍生物硫酸盐，或含羧基多羰基姜黄素衍生物对甲苯磺酸盐。
[0026] 上述含羧基多羰基姜黄素衍生物可在制备抑制3_分泌酶，乙酰胆碱酯酶和抗氧 化，保护神经细胞的药物中应用。特别是上述含羧基多羰基姜黄素衍生物可在制备治疗老 年痴呆症药物中应用。
[0027] -种药物组合物，含有治疗有效量的上述含羧基多羰基姜黄素衍生物和药学上可 接受的载体。
[0028] 发明人通过理化性质和现代波谱学手段（UVUKMS^H-NMR^C-NMR和2D-NMR)对 分离得到的化合物进行了结构鉴定，证实其为结构如式I所示的含羧基多羰基姜黄素衍生 物。
[0029] 本发明所述的室温为本领域技术人员公知的25±5°C。
[0030] 与现有技术比较本发明的有益效果：本发明含羧基多羰基姜黄素衍生物为新化合 物，其稳定性高，溶解度高，具有抑制3 _分泌酶，乙酰胆碱酯酶和抗氧化的作用，可保护神 经细胞，可用于制备治疗老年痴呆症药物。
【附图说明】
[0031] 图1为本发明制备的含羧基多羰基姜黄素衍生物的1H-NMR(DMS0-d6)谱图。
[0032] 谱图中氢谱中S13. 06 (s，1H)说明羧基的存在；S9. 65 (s，1H)，说明羟基的存在； S7. 15(d，J=16, 1H) ;7.46(d，J=16, 1H) ;7.71(d，J=11.8, 1H) ;7.76(d，J=11.8, 1H);说明 1，6-二烯的存在；S6. 82-7. 96,说明苯环的存在；S4.61 (s，2H)说明亚甲基的存在；结合 反应原料和高分辨质谱，可以确定其结构式。
[0033] 图2为图1中1H-NMR(DMS0-d6)谱图的局部放大图。
[0034] 图3为热对姜黄素、含羧基多羰基姜黄素衍生物两种物质稳定性影响图。
[0035]图4为姜黄素、含羧基多羰基姜黄素衍生物两种物质对光的稳定性影响图。
【具体实施方式】
[0036] 为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对 本发明作进一步的详细说明。
[0037] 实施例1
[0038] (1)将乙酰丙酮（lg，lOmmol)和氧化硼（0. 49g，7mmol)溶解在10mL的乙酸乙酯里， 在40°C下搅拌30min，然后加入香草醒（1. 522g，lOmmol)，对甲酰基苯甲酸甲酯（1. 642g， lOmmol)和硼酸三丁酯（4. 6g，20mmol)，继续搅拌30min。正丁胺（lmL)溶于10mL乙酸乙酯 里缓慢滴加30min，滴加完毕后在40°C继续搅拌4h，然后放置过夜使得反应完全。混合物用 盐酸水溶液（〇. 4N，15mL)在60°C水解lh，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用水洗至 中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，快速硅胶柱层析(石油醚：丙酮=2:1)，得到橙黄色 固体产物，532mg，产率14%。即为中间体（II)。
[0039] (2)将中间体（II) (87mg，0? 23mmol)和氢氧化钾（57mg，1. 37mmol)溶于甲醇-水 (甲醇：水=3:1)体系中，室温搅拌4h，TLC监控(二氯甲烷：甲醇=10:1)，停止反应，乙酸乙 酯萃取3次，合并水相，加入盐酸水溶液（0. 4N)调节pH5-6,乙酸乙酯萃取3次，合并有机 相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到深黄色固体72mg。即含羧基多羰基姜黄素衍生物 (以下简称：Jhs-A-5)。
[0040] 实施例1所制备的目标产物（Jhs-A-5)的结构鉴定：
[0041]^NMR( 8,DMS0-d6)： 8 3. 86 (s, 3H) ; 8 4. 61(s, 2H) ; 8 6. 82 (d,J=8. 2, 1H) ; 8 7. 15 (d,J=16, 1H) ; 8 7. 22 (d,J=8. 2, 1H) ; 7. 36 (s, 1H) ; 7. 46 (d,J=16, 1H) ; 7. 71 (d,J=ll. 8, 1H) ; 7 .76 (d,J=11. 8, 1H) ; 7. 85 (d,J=8. 2, 2H) ; 7. 96 (d,J=8. 2, 2H) ; 9. 65 (s, 1H) ; 13. 06 (s, 1H);
[0042]HRMS(ESF) :m/z(M-H)_,calculatedforC21H1706, 365. 1025,found365. 1020;
[0043]谱图解析：氢谱中S13. 06 (s，1H)说明羧基的存