一种制备1,5-氨基醇的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备1，5-氨基醇的方法。
【背景技术】
[0002] 在有机合成中，1，5-氨基醇可以作为重要的中间体，很多重要的哌啶珩生物都可 以通过1，5_氨基醇的分子内环化得到。因此1，5_氨基醇是一类在工业、医药、农业等领域 具有重要应用价值的化合物。
[0003] 目前在有机合成中制备1，5_氨基醇的方法主要有亚胺与高烯丙醇珩生物的还原 偶联、2-哌啶酮珩生物的还原等。一般说来，现有的合成方法存在原料合成繁琐、试剂价格 昂贵、实验条件苛刻等缺点。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种制备1，5-氨基醇的方法。
[0005] 本发明提供的制备式I所示1，5-氨基醇的方法，包括如下步骤：将式II所示亚 胺、式III所示格氏试剂、催化剂、氧化剂和添加剂于四氢呋喃中进行三组分反应，反应完 毕得到所述式I所示1，5-氨基醇；
[0007] 所述式I至式III中，R1均为苯基或取代苯基；所述取代苯基为邻、对位中任意一 个或两个或三个位置被下述任意一个基团取代而得的基团：甲基、异丙基、甲氧基、氟原子、 氯原子和溴原子；
[0008] R2和R3均选自2-噻吩基、2-萘基、氢原子、甲基、乙基、环己基、苯基和取代苯基中 的任意一种；所述取代苯基为对位被下述任意一个基团取代而得的基团：甲基、甲氧基、甲 硫基、氟原子、氯原子和溴原子；
[0009] R4均选自2-萘基、6-甲氧基-2萘基、苯基和取代苯基中的任意一种；所述取代苯 基中为对位或间位被甲基、甲氧基和苯基中任意一个基团取代而得的基团；
[0010] X为氯离子或溴离子；
[0011] 上述方法中，所述催化剂为二氯化锰、二醋酸锰、二乙酰丙酮锰、二水合三醋酸锰、 三乙酰丙酮锰或式IV所示三（2, 2, 6, 6-四甲基-3, 5-庚二酮）锰；
[0013] 所述氧化剂为2, 6-二异丙基碘苯或碘苯；
[0014] 所述添加剂为氯化锂、溴化锂或叔丁醇锂。
[0015] 所述式III所示格氏试剂与式II所示亚胺的摩尔比为（3~6) :1，具体为4:1、 5:1、（4 ~5) :1;
[0016] 所述催化剂与式II所示亚胺的摩尔比为1 :(10~100)，具体为1 :10、1 :20、1: 13、1 :40、1 :(10 ~40);
[0017] 所述氧化剂与式II所示亚胺的摩尔比为（1~3) :1，具体为1. 5 :1、2 :1、（1. 5~ 2) ：1 ；
[0018] 所述添加剂与式II所示亚胺的摩尔比为（1~3) :1，具体为1. 5 :1;
[0019] 所述式II所示亚胺在由式III所示格氏试剂、催化剂、氧化剂、添加剂和四氢呋喃 组成的混合溶液中的浓度为〇? 1~〇? 5mol/L，具体为0? 13mol/L。
[0020] 所述三组分反应步骤中，温度为0~40°C，具体为室温，如10°C~30°C;
[0021] 时间为 12 ~24h，具体为 12、18、24、12 ~18 或 18 ~24h。
[0022] 本发明利用亚胺、格氏试剂和四氢呋喃的三组分反应，实现了 1，5_氨基醇的汇聚 式合成。四氢呋喃既作溶剂又作反应物，资源利用效率高。此方法的原料和试剂廉价易得， 反应条件温和，底物使用范围广，1，5-氨基醇产率高，具有较大的工业化潜力。
【具体实施方式】
[0023] 下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。
[0024] 下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；亚胺由醛或酮与胺缩 合得到，格氏试剂由卤代芳烃与镁反应得到，其余所述试剂和材料如无特殊说明均可从商 业途径获得。
[0025]实施例1、4, 5-二苯基-5-(苯基氨基）-1-戊醇(式I-a)
[0027]向50mL烧瓶中依次加入N-亚苄基苯胺(式II-a) (2mmol，362mg)、催化剂二氯化 猛（0? 2mmol，25mg)、添加剂氯化锂（3_nol，127mg)、氧化剂碘苯（4mmol，816mg)、溶剂四氢 呋喃（5mL)和苯基溴化镁(式III_a)(四氢呋喃溶液，lmol/L) (lOmmol，lOmL)，室温进行三 组分反应。18h后用饱和NaHC03溶液（40mL)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用 无水硫酸钠开燥、过滤、旋干。1HNMR检测到粗产品中1，5_氨基醇(式I-a)的非对映体比 率为1. 3 :1。粗产品经柱色谱提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=10/1，v/v)后得到目标产 物（式I-a) 583mg，产率 88%。
[0028]主要非对映体的表征如下NMR(400MHz,CDC13): 7. 34-7. 27 (m，6H), 7. 26-7. 1 9 (m, 2H), 7. 13 (d,J=7. 3Hz, 2H), 7. 01-6. 92 (m, 2H), 6. 56(t,J=7. 3Hz, 1H), 6. 35 (d,J=8. 2Hz ，2H)，4. 41 (d,J=7. 9Hz, 1H)，3. 98 (bs, 1H)，3. 50-3. 36 (m, 2H)，2. 90-2. 81 (m, 1H)，1. 75-1. 5 6(m，2H)，1. 38-1. 20(m，2H), 1. 10(bs，1H).13CNMR(101MHz，CDC13) : 147. 5(C)，142. 9(C)，1 40. 8 (C)，128. 9 (2CH)，128. 7 (2CH)，128. 5 (2CH)，128. 4 (2CH)，127. 5 (2CH)，127. 2 (CH)，12 7. 1 (CH)，117. 4 (CH)，113. 6 (2CH)，63. 0 (CH)，62. 7 (CH2)，53. 3 (CH)，30. 7 (CH2)，28. 8 (CH2) ? HRMS(ESI):calcdforC23H26N0([M+H]+) 332. 2009,found332. 2011.
[0029]次要非对映体的表征如下NMR(400MHz,CDC13) : 7. 25-7. 09 (m, 6H), 7. 07-7. 00 (m, 4H),6. 96 (d,J=7. 3Hz, 2H),6. 59 (t,J=7. 2Hz, 1H),6. 48 (d,J=8. 1Hz, 2H),4. 56 (d,J=6.OH z, 1H), 3. 54 (t,J=6. 4Hz, 2H), 3. 10-3. 00 (m, 1H), 2. 67(bs,2H), 2.l〇-l. 96 (m, 1H), 1. 85-1. 6 9(m, 1H), 1. 45-1. 34(m, 2H).13CNMR(101MHz,CDC13) :147. 1(C), 141. 1(C), 140. 4(C), 129. 1 (2CH), 129. 0(2CH), 128. 2 (2CH),127. 9(2CH), 127. 6(2CH), 126. 9 (CH), 126. 8 (CH), 117. 3 ( CH), 113. 5(2CH), 62. 7(CH2), 62. 5(CH), 52. 1 (CH),30. 8 (CH2),27. 6 (CH2). HRMS(ESI):calcd forC23H26N0([M+H]+)332. 2009,found332. 2012.
[0030] 实施例2、4-苯基-5-(甲硫基苯基）-5-(苯基氨基）-1-戊醇(式I-b)
[0032] 向50mL烧瓶中依次加入亚胺（式II_b) (2mmol,454mg)、催化剂二醋酸猛 (0.lmmol, 17mg)、氣化裡（3_nol，127mg)、鹏苯（3mmol，612mg)、四氧咲喃（9. 3mL)和苯基 氯化镁(式III-b)(四氢呋喃溶液，1.4mol/L) (8mmol，5. 7mL)，0°C下进行三组分反应。24h 后用饱和NaHC03溶液（40mL)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠开 燥、过滤、旋干。1HNMR检测到粗产品中1，5_氨基醇(式I-b)的非对映体比率为1.4 :1。 粗产品经柱色谱提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=10/1，v/v)后得到目标产物(式I-b) 718mg，产率 95%。
[0033]主要非对映体的表征如下NMR(400MHz,CDC13) :7. 32-7. 26(m，2H), 7. 26-7. 15( m, 5H), 7. 12(d,J=7. 5Hz, 2H), 7. 00-6. 93 (m, 2H), 6. 56(t,J=7. 3Hz, 1H), 6. 34(d,J=7. 7Hz, 2H ),4. 36 (d,J=7. 9Hz, 1H), 3. 48-3. 36 (m, 2H), 2. 87-2. 78 (m, 1H), 2. 44 (s, 3H), 1. 72-1. 58 (m, 2 H), 1. 35-1. 20(m, 2H).13CNMR(101MHz,CDC13) :147. 4(C), 140. 7(C), 139. 8(C), 136. 9(C), 1 28. 9(2CH), 128. 7(2CH), 128. 5 (2CH), 128. 0(2CH), 127. 1 (CH), 126. 6(2CH), 117. 5 (CH), 113 .6 (2CH), 62. 6(CHandCH2), 53. 2 (CH), 30. 7 (CH2), 28. 8 (CH2), 15. 8 (CH3).HRMS(ESI) :calcd forC24H28N0S([M+H]+)378. 1886,found378. 1890.
[0034]次要非对映体的表征如下NMR(400MHz,CDC13) :7. 24-7. 16(m, 3H), 7. 07-7. 00 (m, 4H), 6. 98-6. 91 (m, 4H), 6. 59 (t,J=7. 3Hz, 1H), 6. 45 (d,J=7. 8Hz, 2H), 4. 52 (d,J=6. 0Hz, 1 H), 4. 22 (bs, 1H), 3. 52 (t,J=5. 6Hz, 2H), 3. 06-2. 97 (m, 1H), 2. 39 (s, 3H), 2. 05-1. 94 (m, 1H), 1. 80-1. 68(m, 1H), 1. 45-1. 33(m, 3H).13CNMR(101MHz,CDC13) :147. 0(C), 140. 2(C), 138. 0( C), 136. 5 (C), 129. 1 (2CH), 129. 0 (2CH), 128. 2 (2CH), 128. 1 (2CH), 126. 9 (CH), 126. 1 (2CH), 117. 3 (CH), 113. 5 (2CH), 62. 6 (CH2), 62. 0 (CH), 52. 0 (CH), 30. 8 (CH2), 27. 7 (CH2), 15. 8 (CH3). HRMS(ESI) :calcdforC24H28N0S([M+H]+) 378. 1886,found378. 1892.
[0035] 实施例3、4-苯基-5- (4-氯苯基）-5- ((2, 4, 6-三甲基苯基）氨基）-l-戊醇(式 I-c)
[0037] 向50mL烧瓶中依次加入亚胺(式II-c) (2mmol，516mg)、催化剂二乙酰丙酮猛 (0.lmmol, 25mg)、氣化裡（3_nol，127mg)、鹏苯（3mmol，612mg)、四氧咲喃（9. 3mL)和苯基 氯化镁(式III-b)(四氢呋喃溶液，1.4mol/L) (8mmol，5. 7mL)，40°C下进行三组分反应。18h 后用饱和NaHC03溶液（40mL)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠开 燥、过滤、旋干。1HNMR检测到粗产品中1，5-氨基醇(式I-c)的非对映体比率为3. 3 :1。 粗产品经柱色谱提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=10/1，v/v)后得到目标产物(式I-c) 775mg，产率 95%。
[0038]主要非对映体的表征如下NMR(400MHz,CDC13) :7. 34-7. 27(m, 2H), 7. 27-7. 23 (m, 1H), 7. 17-7. 11 (m, 4H), 6. 93 (d,J=8. 4Hz, 2H), 6. 58 (s, 2H), 4. 45 (d,J=7. 4Hz, 1H), 3. 54-3. 44 (m, 2H), 3. 32 (bs, 1H), 3. 03-2. 93 (m, 1H), 2. 09 (s, 3H), 1. 94 (s, 6H), 1. 77-1. 65 (m, 2H), 1. 41-1. 31(m, 2H), 1. 15(bs, 1H).13CNMR(101MHz,CDC13) : 141. 2(C), 141. 1(C), 141. 0(C), 1 32. 3 (C), 130. 0 (C), 129. 5 (2CH), 128. 9 (2CH), 128. 7 (2CH), 128. 2 (2CHand2C), 128. 0 (2CH) ,126. 8 (CH), 65. 2 (CH), 62. 3 (CH2), 52. 4 (CH), 30. 6 (CH2), 28. 3 (CH2), 20. 3 (CH3), 19. 2 (CH3).HRMS(ESI) :calcdforC26H31C1N0 ([M+H]+) 408. 2089,found408. 2093.
[0039]次要非对映体的表征如下NMR(400MHz,CDC13) :7. 21-7. 10(m, 3H), 7. 00(d,J=8 .4