达比加群酯甲磺酸盐新晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药学领域，涉及药物化合物的晶型，特别涉及一种抗凝血药物达比加 群酯甲磺酸盐的新的晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 达比加群酯甲磺酸盐（Dabigatran etexilate mesylate)是一种新型的直接凝血 酶抑制剂，是达比加群的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内 转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位 点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血网络的最后步骤及血栓形成。达比加 群可以从纤维蛋白凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。其化学结构如下：
[0003]
[0004] 由于达比加群酯甲磺酸盐独特的药理活性，研究人员对其晶型进行了广泛研究， 新的晶型不断被发现，例如W02005028468中公开了达比加群酯甲磺酸盐2种晶型的制备方 法：晶型I和晶型II均采用丙酮为溶剂，只是析晶温度不同，晶型II也可以通过加入晶种 的方法获得。W02011110876中公开了达比加群酯甲磺酸盐1种晶型的制备方法，该方法是 以乙酸乙酯为溶剂，制得晶型IV。
[0005] W02012027543中公开了达比加群酯甲磺酸盐8种晶型的制备方法，分别采用将达 比加群酯甲磺酸盐在相对湿度100%的环境中放置30天（晶型A)、用水处理（晶型B)、用 对异丙基甲苯重结晶（晶型C)、用二甲基亚砜重结晶（晶型D)、在正庚烷环境中放置1个 月（晶型G)、用吡啶重结晶（晶型H)、在2-甲基四氢呋喃中析晶（或用环己酮、戊醇、乙酰 乙酸乙酯、二甘醇二甲醚重结晶）（晶型I)、在2-丁醇中析晶（或用乙醇和2-甲基四氢呋 喃、乙醇和乙酸乙酯、丁醇和乙酸乙酯、乙醇和异丁基酮重结晶）（晶型III)等。以上方法 存在的问题是用丙酮工业生产存在安全隐患，用对异丙基甲苯、二甲基亚砜、正庚烷、吡啶、 2-甲基四氢呋喃、乙酰乙酸乙酯、2-丁醇等做溶剂都存在生产成本高，溶剂易残留、不是工 业化生产常规溶剂的问题。因此有必要找到一种稳定、容易制备的晶型作为药物应用。
【发明内容】
[0006] 为了解决上述问题，本发明提供了四种达比加群酯甲磺酸盐新的晶型，以及这些 新晶型的制备方法。
[0007] 本发明所述的达比加群酯甲磺酸盐可采用现有技术中的任一方法进行制备。
[0008] 本发明所提供的第一种达比加群酯甲磺酸盐新晶型（晶型1)，其粉末X-射线衍射 图，以度表示的 2 Θ 在 4· 44±0· 2、18· 04±0· 2、13· 48±0· 2、22· 02±0· 2、17· 58±0· 2 有特 征衍射峰。其具体的粉末X-射线衍射数据如表1，其粉末X-射线衍射图见图1。
[0009] 表1晶型1粉末X-射线衍射图特征峰参数
[0010]
[0011]
[0012] 晶型 1 熔点为 175-179°C。
[0013] 晶型 1 红外光谱图显示，在 3272. 98、2956· 67、2931· 60、2860· 24、1731· 96、 1645. 17、1608· 52、1587· 31、1537· 16、1469·66、1434·94、1371·29、1330· 79、1238· 21、 1205. 43、1163· 00、1045· 35、829· 33、781· 12、746· 40、557· 39、530· 39CHT1 有特征吸收峰。其 红外光谱图见图2.
[0014] 该晶型采用如下方法进行制备：取达比加群酯甲磺酸盐置于反应瓶中，加入2~ 15倍量(重量体积比，w/v)的二氯甲烷，搅拌加热使其溶解，加入2~15倍量(重量体积比， w/v)的乙酸乙酯，搅拌，降温搅拌析晶，过滤，用乙酸乙酯洗漆，干燥，即得。
[0015] 具体为：取达比加群酯甲磺酸盐置于反应瓶中，加入2~15倍量（w/v)的二氯甲 烷，搅拌加热至回流，加入2~15倍量（w/v)的乙酸乙酯，搅拌5~15分钟，降温到5-15°C 搅拌析晶1小时。过滤，用乙酸乙酯洗漆，干燥，即得。
[0016] 本发明所提供的第二种达比加群酯甲磺酸盐新晶型（晶型2)，其粉末X-射线衍 射图，以度表示的 2 Θ 在 3· 78±0· 2、23· 78±0· 2、7· 52±0· 2、8· 18±0· 2、17· 72±0· 2、 19. 88±0. 2有特征衍射峰。其具体的粉末X-射线衍射数据如表2,其粉末X-射线衍射图 见图3。
[0017] 表2晶型2粉末X-射线衍射图特征峰参数
[0018]
[0019]
[0020] 晶型 2 熔点为 129_133°C。
[0021] 晶型 2 红外光谱图显示，在 3307. 69、2954· 74、2933· 53、1737· 74、1650· 95、 1608.52、1587·31、1573·81、1537· 16、1469· 66、1434·94、1377·08、1325·01、1240· 14、 1209. 28、1180· 35、1037· 63、835· 12、779· 19、551· 60、522· 67CHT1 有特征吸收峰。其红外光 谱图见图4。
[0022] 该晶型采用如下方法进行制备：取达比加群酯甲磺酸盐置于反应瓶中，加入2~ 15倍量(重量体积比，w/v)的二氯甲烷，搅拌加热使其溶解，加入2~15倍量(重量体积比， w/v)的丙酮，搅拌，降温搅拌析晶，过滤，用丙酮洗涤，干燥，即得。
[0023] 具体为：取达比加群酯甲磺酸盐置于反应瓶中，加入2~15倍量（w/v)的二氯甲 烷，搅拌加热至回流，加入2~15倍量(w/v)的丙酮，搅拌5~15分钟，降温到5-15°C搅拌 析晶1小时。过滤，用丙酮洗涤，干燥，即得。
[0024] 本发明所提供的第三种达比加群酯甲磺酸盐新晶型（晶型3)，其粉末X-射线衍射 图，以度表示的 2 Θ 在 4. 54±0· 2、3· 76±0· 2、22· 16±0· 2、18· 16±0· 2、17· 76±0· 2 有特征 衍射峰。其具体的粉末X-射线衍射数据如表3,其粉末X-射线衍射图见图5。
[0025] 表3晶型3粉末X-射线衍射图特征峰参数
[0026]
[0027]
[0028] 晶型 3 熔点为 176_183°C。
[0029] 晶型 3 红外光谱图显示，在 3286. 48、2956· 67、2931· 60、2860· 24U73L 96、 1650. 95、1608·52、1587·31、1537· 16、1469· 66、1434· 94、1371·29、1330·79、1238·21、 1205. 43、1163· 00、1045· 35、831· 26、781· 12、746· 40、557· 39、530· 39CHT1 有特征吸收峰。其 红外光谱图见图6.
[0030] 该晶型采用如下方法进行制备：取达比加群酯甲磺酸盐置于反应瓶中，加入2~ 15倍量(重量体积比，w/v)的二氯甲烷，搅拌加热使其溶解，加入2~15倍量(重量体积比， w/v)的四氢呋喃，搅拌，降温搅拌析晶，过滤，用四氢呋喃洗涤，干燥，即得。
[0031] 具体为：取达比加群酯甲磺酸盐置于反应瓶中，加入2~15倍量（w/v)的二氯甲 烷，搅拌加热至回流，加入2~15倍量(w/v)的四氢呋喃，搅拌5~15分钟，降温到5-15°C 搅拌析晶1小时。过滤，用四氢呋喃洗漆，干燥，即得。
[0032] 本发明所提供的第四种达比加群酯甲磺酸盐新晶型（晶型4)，其粉末X-射线衍 射图，以度表示的 2Θ 在 4.46±0.2、21.60±0.2、17.92±0.2、19.96±0.2、19.28±0.2、 28. 20±0. 2有特征衍射峰。其具体的粉末X-射线衍射数据如表4,其粉末X-射线衍射图 见图7。
[0033] 表4晶型4粉末X-射线衍射图特征峰参数
[0034]
[0035]
[0036] 晶型 4 熔点为 183_190°C。
[0037] 晶型 4 红外光谱图显示，在 3309. 62、2956· 67、293L 60、2860· 24、173L 96、1652· 88、 1608.52、1589.23、1537.16、1469.66、1