一种3(r)/(s)-氨基-1-丁醇的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及手性药物的制备。尤其涉及手性药物中间体3(R)As)-氨基-1 - 丁 醇的制备方法。
【背景技术】
[0002] 光学活性的3(R)AS)-氨基-1 - 丁醇是很多手性药物的关键中间体。如 J.Org.Chem.，1977,42:1650,报道它是抗肿瘤药物4-甲基环磷酰胺的关键中间体； Teter.Lett. ,1988,29:231，报道它可衍生为-内酰胺，所以它是合成青霉烯类抗生 素的重要中间体；Drugs.OftheFuture2012,37:697，报道它还是构建抗艾滋病药物 Dolutegravir(2013年在美国上市，商品名Tivicay)的手性六元环的关键中间体。
[0003] 该化合物的合成方法主要有如下几种：
[0004] TetrahedronLett. 1988, 29 (2)，231报道了如下述反应式所示的合成方法：
[0005]
[0006] 该方法的缺点是有原料价格昂贵；反应条件苛刻（_70°C);最后一步所用还原剂 LiAlH4对安全生产构成重大隐患；产品的光学纯度不高。故没有产业化价值。
[0007] Tetrahedron2005, 51:9031报道了以下述反应式所示的另一种合成方法：
[0008]
[0009] 本文报道的3 (R)-氨基-1- 丁醇的合成只是作为合成手性dioxocyclam衍生物的 中间体，而没有分离出来直接进行下一步反应，故不清楚其光学纯度。然而，仅从为了增长 碳链使用重氮甲烷这一点看，就不适合工业化生产，因为重氮甲烷的使用对安全生产构成 重大隐患。
[0010] J.Org.Chem. 1977, 42 (9) : 1650报道了以下述反应式所示的较简便的合成方法：
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[0012] 该合成方法虽然比较简单，步骤较少，但是，由于第一步的立体选择性不高，使拆 分后的收率仅有33%，同时需用硅胶柱来分离一对差向异构体，另外，要用对安全生产构成 重大隐患的LiAlH4作为还原剂，很明显，此方法作为实验室制备少量的3 (R)-氨基-1 - 丁 醇，是一个有效的方法，然而，无法实施产业化生产。
[0013] 针对上述方法立体选择性不高的缺点，美国专利US73723 (2003)提供了一种以下 述反应式所示的合成方法：
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[0015] 该方法虽然通过增加反应底物分子的体积和降低反应温度，使其手性选择性有所 提高，但是，仍然需要拆分。同时，使用正丁基锂和四氢铝锂也给安个生产带来隐患。另 外，_70°C的超低温，也很难用于规模化生产。
[0016] 另外，TetrahedronAssymetry, 1999, 10 (11) : 2213 报道了一条以下述反应式所示 的制备方法：
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[0018] 该方法虽然巧妙地用生物还原法，高光学选择性地得到3 (S) - 丁酸乙酯，并在其 后的反应步骤中在witsunobu试剂催化下与酞酰亚胺反应，发生walden转化，成功的把 3 (S)构型改变为所需要的3 (R)构型中间体，并最终得到目标物。但是，冗长的合成路线，使 用比较昂贵的witsunobu试剂和价格既贵又具危险性的四氢铝锂等众多因素使其难以实 现产业化。
[0019] CN101417954A公布了一种以下述反应式所示的较易实施产业化的合成方法：
[0021] 该方法的特点在于工艺比较简单，较易产业化生产。其不足之处有二：一是手性苯 乙胺价格较贵；二是需要用溶媒重结晶来拆分一对差向异构体，并且为达到光学纯度符合 要求的产品，需重复结晶多次，导致收率降低。
[0022] 最近中国专利CN104370755(2015)公布了一种不用拆分更易于产业化的以下述 反应式所示的制备方法：
[0024] 该方法与以上所述现有方法相比较，最大的特点是所用原料价廉易得；使用不同 的铑-膦配合物作为不对称氢化的催化剂，高度选择性的得到3(R)或3(S)构型中间体，避 免了拆分；合成路线短，操作工艺简便，因此，更易于产业化生产。但是，其不足在于第一步 缩合反应和最后一步羧基还原反应收率低，这两部的收率分别仅为55 - 61 %和47 - 54%。
【发明内容】
[0025] 本发明的目的就在于克服上述现有技术中诸多不足之处，提供一种工艺简单，成 本低廉，环境友好，更易于产业化生产的制备3 (R)AS)-氨基-1 - 丁醇的制备方法。
[0026] 本发明的一种3 (R)AS)-氨基-1 - 丁醇的制备方法，如下述反应式所示：
[0028]式中R为CH3-或C2H5-
[0029] 反应步骤为：
[0030] (1)苯甲酰胺与乙酰乙酸酯，用对甲苯磺酸为催化剂进行缩合反应，生成3-苯甲 酰胺基_ 2 - 丁烯酸酯I;
[0031] (2)3 -苯甲酰胺基-2 - 丁烯酸酯I，用不同的手性铑-双膦配体物作为催化剂，催 化氢化，高选择性的得到了 3(R)AS)-苯甲酰胺基丁酸酯II;
[0032] (3)3(R)AS)-苯甲酰胺基丁酸酯II，用浓盐酸与乙醇或浓盐酸与甲醇体系脱苯 甲酰基，得3 (R)AS)-氨基丁酸酯盐酸盐III;
[0033] (4)3(RV(S)-氨基丁酸酯盐酸盐III，用硼氢化物还原，得到3(RV(S)-氨基-1-丁醇IV。
[0034] 为进一步理解本发明的内容，对各步骤具体描述如下：
[0035] 本发明反应步骤（1)中，苯甲酰胺与乙酰乙酸酯在对甲苯磺酸催化下，在溶剂中 加热回流，并通过溶剂带出反应生成的水，当带出的水量接近理论量时，反应即完全。反应 时间在6 - 12小时之间。
[0036] 本发明反应步骤（1)中，所用苯甲酰胺、乙酰乙酸酯和对甲苯磺酸的摩尔比为 1:1:0. 01 ~0?5,优选1:1:0. 1。
[0037] 本发明反应步骤（1)中，所用溶剂可以是环己烷、甲苯、苯，优选环己烷。
[0038] 本发明反应步骤（1)中所用溶剂，经回收处理后，均可在下批本步骤同一程序中 套用。
[0039] 本发明反应步骤（2)中，3 -苯甲酰胺基-2 - 丁烯酸酯用手性铑-双膦配体化合 物作催化剂，进行不对称催化氢化时，当所需产物是R_构型时，所用手性铑-双膦配体催 化剂为R_BINAP-cymene-Rucl2,R-xyl-BINAP-cymene-Rucl2和R-BINAP-cymene-此((^〇)2;当所需产物是3-构型时，所用手性铑-双膦配体催化剂为3-81嫩？-〇 71116116-Rucl2,S-xyl-BINAP-cymene-Rucl2和S-BINAP-cymene-Ru(OAc) 2。这些手性铭-双 膦配体化合物，均能达到十分满意的立体选择性加氢。底物与这些手性铑-双膦配体催化 剂的摩尔比为1:0. 001 -0. 00005,优选1:0. 0001。以上手性铑-双膦配体催化剂均为为商 品名称，可以从市场上购买得到。
[0040] 本发明反应步骤⑵中，氢压0.I-lOMPa，温度25 - 100°C，均可实现高立体选择 性氢化反应。氢压小，温度低，则反应完成时间延长；氢压大，温度高，反应完成时间缩短。 从性价比及安全性综合考虑，氢压优选I.OMPa，温度优选70 -80°C。在此条件下，反应约24 小时完成。
[0041] 本发明反应步骤（2)中所用溶剂，经回收处理后，均可在下批反应本步骤同一程 序中套用。
[0042] 本发明反应步骤（3)中，3(R)AS)-苯甲酰胺基丁酸酯用浓盐酸和醇的体系脱苯 甲酰基的反应，底物是乙酯时，优选浓盐酸/乙醇；当底物是甲酯时，优选浓盐酸/甲醇。
[0043] 本发明反应步骤（3)中，脱苯甲酰基反应时，反应温度（外温）为80 -130°C，当用 浓盐酸/乙醇体系时，优选ll〇°C，当用浓盐酸/甲醇体系时，优选100°C。
[0044] 本发明反应步骤（3)中，3(R)AS)-苯甲酰胺基丁酸酯、浓盐酸和醇的质量与体积 比为 1:5-20:3-15,优选 1:10:5。
[0045] 本发明反应步骤（3)中，3(R)AS)-苯甲酰胺基丁酸酯用浓盐酸和醇的体系脱苯 甲酰基的反应后，生成的是3 (R)AS)-氨基丁酸酯盐酸盐和3 (R)AS)-氨基丁酸盐酸盐的 混合物，在减压蒸去溶剂时温度保持在30°C，得到二者比例大体上是1:1的混合物。
[0046] 本发明反应步骤（3)中，3(R)AS)-苯甲酰胺基丁酸酯用浓盐酸和醇的体系脱苯 甲酰基的反应后，得到的3(R)AS)-氨基丁酸酯盐酸盐和3(R)AS)-氨基丁酸盐酸盐混合 物不用分离，直接加入无水乙醇或无水甲醇，在少量二氯亚砜的催化下进行酯化反应，得到 单一的3(R)AS)-氨基丁酸酯盐酸盐III。以3(R)AS)-苯甲酰胺基丁酸酯计，它与醇、二 氯亚砜的质量体积比为1:5-15:0. 001-0. 1，优选1:10:0. 05。
[0047] 本发明反应步骤（3)中，反应冷却后，过滤析出的苯甲酸，其回收率达98%，可制 成苯甲酰胺，用作本发明的起始原料。
[0048] 本发明反应步骤（3)中，酯化所用无水乙醇或无水甲醇，回收后经无水处理，可再 用于下批反应本步骤同一程序中套用。
[0049] 本发明反应步骤（4)中，3(R)AS)-氨基丁酸酯盐酸盐用碱溶液中和游离出3(R)/ (S)-氨基丁酸酯时，氨水和氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠的水溶液均可，优选碳酸氢钠水溶 液。底物与碳酸氢钠的摩尔比为1:1 - 2,优选1:1.05。
[0050] 本发明反应步骤（4)中，3(R)AS)-氨基丁酸酯用碱液中和后，萃取3(R)AS)-氨 基丁酸酯所用二氯甲烷及反应结束用2N盐酸调pH3 - 4时，为洗涤杂质和色素所用二氯甲 烷，在分