大环哒嗪酮衍生物的制作方法

大环哒嗪酮衍生物的制作方法
【专利说明】大环哒嗪酮衍生物
[0001] 本发明提供作为IRAK抑制剂的式（I)的大环哒嗪酮衍生物和它们在癌症及与 IRAK过表达有关的其它疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎的治疗中 的用途。
[0002] 背景： 激酶催化蛋白质、脂质、糖、核苷和其它细胞代谢物的磷酸化并在真核细胞生理学的所 有方面中发挥关键作用。蛋白激酶和脂质激酶尤其参与响应细胞外介体或刺激(如生长因 子、细胞因子或趋化因子)控制细胞的活化、生长、分化和存活的信号传导事件。蛋白激酶通 常分成两类：优先将酪氨酸残基磷酸化的那些和优先将丝氨酸和/或苏氨酸残基磷酸化的 那些。
[0003] 激酶是用于开发抗炎药的重要治疗祀点（Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21，1-8)，例如参与获得性和先天性免疫应答的编制（orchestration)的激 酶。特别有意义的激酶靶点是IRAK家族的成员。
[0004] 白细胞介素-1受体相关激酶（IRAKs)关键性地参与控制炎症的细胞内信号传导 网络的调节（Ringwood和Li, 2008. Cytokine 42，1-7)。IRAKs在许多细胞类型中表达 并可介导来自各种细胞受体，包括toll样受体（TLRs)的信号。IRAK4被认为是在白细胞介 素 -I (IL-I)受体和除TLR3外的所有toll样受体（TLRs)下游激活的初始蛋白激酶并通过 IRAKI的快速激活和IRAK2的较慢激活引发先天免疫系统中的信号传导。首先通过与IL-I 1型受体共免疫沉淀的IL-I依赖性激酶活性的生物化学提纯识别出IRAKI (Cao等人， 1996. Science 271 (5252): 1128-31)。通过与IRAKI同源的序列的人表达序列标签（EST) 数据库的研究检索识别出IRAK2 (Muzio等人，1997. Science 278(5343): 1612-5)。使 用编码与IRAKI具有显著同源性的多肽的鼠 EST序列筛选人植物血凝素活化的外周血白细 胞（PBL) cDNA 库以识别出 IRAK3(也称作 IRAKM) (Wesche 等人，1999.丄81〇1.〇16111· 274 (27) : 19403-10)。通过对通用cDNA库的IRAK类序列和PCR的数据库研究检索识别出 IRAK4 (Li 等人，2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8):5567-5572)〇
[0005] 表达IRAK4的无催化活性突变体而非野生型激酶的小鼠完全抵抗由几种TLR激动 剂引起的败血性休克并且它们对IL-I的响应受损。由于基因缺陷而缺乏IRAK4活性的儿 童被化脓菌反复感染。IRAK-依赖性TLRs和IL-IRs看起来对儿童抵抗一些化脓菌的免疫 力极其重要，但在成年人对大多数感染的保护性免疫方面起到多余的作用。因此IRAK4抑 制剂可能可用于治疗成年人的慢性炎性疾病而不会使他们太易受细菌和病毒感染（Cohen， 2009. Current Opinion in Cell Biology 21，1-8)。已经开发出强效的 IRAK4 抑制剂 (Buckley 等人，2008. BioorgMedChemLett. 18(12) :3656-60)。IRAKI 对 TLR7 介导和 TLR9介导的IRF7活化和干扰素- a (IFN-α )的生成必不可少，表明IRAKI抑制剂可能可 用于治疗系统性红斑狼疮（SLE)。IRAK2在IRAK4下游活化并在促炎细胞因子生成中发挥 作用。因此IRAK2抑制剂可能可用于炎性疾病。
[0006] 发明概沭： 根据本发明的一个方面，提供式（I)的化合物。
[0007] 根据本发明的另一方面，提供适用于治疗和/或预防与IRAK有关的病症的式（I) 的化合物。
[0008] 根据本发明的另一方面，提供能够调节，尤其是抑制哺乳动物，尤其是人类的疾病 状态中IRAK的活性或功能的化合物。
[0009] 根据本发明的另一方面，提供治疗和/或预防选自以下的病症的方法：自身免疫 病、炎性病症、心、血管疾病、神经退行性病症、细菌和病毒感染、过敏、哮喘、胰腺炎、多器官 衰竭、肾病、血小板聚集、癌症、移植、精子活力、红细胞缺乏症、移植排斥、肺损伤、呼吸疾病 和缺血病况。
[0010] 根据另一方面，本发明提供对IRAK-4和/或IRAK-I选择性的式（I)的化合物。
[0011] 根据本发明的另一方面，提供一种药盒或套盒，其包含优选与免疫调节剂组合的 至少一种式（I)的化合物。
[0012] 该药盒优选由 (a) 有效量的式（I)的化合物和/或其可药用衍生物或互变异构体、溶剂合物、盐、水 合物和立体异构体，包括它们所有比率的混合物，和 (b) 有效量的其它药物活性成分 的单独包装构成。
[0013] 根据本发明的另一方面，提供式（I)和相关式的化合物的合成方法。
[0014] 发明详沭： 在一个实施方案中，本发明提供式（I)的化合物及其可药用的互变异构体、溶剂合物、 盐和立体异构体，包括它们所有比率的混合物 其中
Rl、R3 各自彼此独立地是指 H、（CH2) pC0N (R5) 2、0A、Hal、C00H、C00A、（CH2) pNHC0A、（CH2) pHetl、（CH2)PNR2R5 或 OH ; R2是指H或具有1、2或3个C原子的直链或支链烷基，其中所述烷基的一个或两个H 原子可以被 〇R6、NR5R6、NHC0R5、C0NR5R6 替代； R4是指H或A ; R5是指H或具有1、2或3个C原子的直链或支链烷基； R6是指H或具有1、2或3个C原子的直链或支链烷基； Z不存在或是Ar-二基或Het-二基； L是指（CH2) n，其中一个或两个CH2基团可以被O和/或CH=CH-基团替代，和/或其中 一个或两个H原子可以被0R2、NR2R5或Hetl替代； Ar-二基是指任选被 1 至 5 个独立地选自 Hal、CN、-CF3、-0CF3、OH、OA、S02-A、COOH、 C00A、-C0-A、0-苯基、SO2-苯基、S02-CF3、Het2 和 / 或 A 的基团取代的 1，2-、1，3-或 1,4-亚 苯基； Het-二基是指具有1至2个N、0和/或S原子的不饱和、饱和或芳族5-或6-元杂环， 其可以是未取代的或被 Hal、CN、-CF3、-0CF3、0A、S02-A、C00H、C00A、-C0-A、0-苯基、SO 2-苯 基、SO2-CF3、Het2和/或A单取代、二取代或三取代； A是指具有1至10个C原子的直链或支链烷基，其中1至5个H原子可以被F替代和 /或其中一个或两个不相邻的CH2基团可以被0替代； Hetl是指吗啉基、哌啶基或吡咯烷基； Het2是指吗啉基、哌啶基或吡咯烷基； Hal 是指 F、Cl、Br、I ; η 是指 1、2、3、4、5 或 6 ; P是指〇、1或2。
[0015] 本发明特别包括互变异构形式（Γ ):
如果R2是烷基，携带R2的碳原子可具有R或S绝对立体构型。
[0016] R2优选是指H或具有1、2或3个C原子的直链或支链烷基，其中一个或两个(最优 选一个）H原子可以被0R6、NR5R6、NHC0R5、C0NR5R6替代，其中R5和R6彼此独立地优选是 指Η、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
[0017] R3 优选是指 H 或（CH2) pC0N (R5) 2、0Α、F、Cl、C00H、C00A、（CH2) pNHC0A、（CH2) pHetl、 (CH2)PNR2R5或0H，其中A是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、戊 基、1-、2_或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基或己基，其中1至5个 H原子可以被F替代和/或其中一个或两个不相邻的CH2基团可以被0替代，A最优选是指 甲基、乙基、丙基、异丙基，其中1至5个H原子可以被F替代。R3最优选是指（CH 2)2NR5R6、 (CH2) 20R5、（CH2) 2NHC0CH3、（CH2) 2C0NR5R6 或 0H，其中 R5 和 R6 彼此独立地优选是指 Η、甲基、 乙基、正丙基或异丙基。
[0018] 在特别优选的实施方案中，R4是H或甲基。
[0019] Het-二基优选是指吡啶-二基、嘧啶-二基、哒嗪-二基、吡唑-二基、咪唑-二 基、哌啶-二基或吡咯烷-二基，它们各自是未取代的或被A单取代或二取代。
[0020] 烷基特别是指甲基、乙基、正丙基或异丙基。
[0021] 在另一些优选实施方案中，R3 是 H 且 Rl 是指（CH2)pC0N(R5)2、0A、Hal、C00H、C00A、 (CH 2)pNHC0A、（CH2)pHetU (CH2)PNR5R6或0H。在这些实施方案中，A优选是指甲基、乙基、 丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、戊基、1-、2_或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或 2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基或己基，其中1至5个H原子可以被F替代和/或其中一个 或两个不相邻的CH2基团可以被0替代，A最优选是指甲基、乙基、丙基、异丙基，其中1至5 个H原子可以被F替代。
[0022] 如果Rl和R3都不是H，R1和R3优选是相同基团（例如Rl = R3 = (CH2)pC0N(R5)2、 0A、Hal、C00H、C00A、（CH 2)pNHC0A、（CH2)pHetU (CH2)pNH2S 0H)。在这些情况下，A 最优选 是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、戊基、1-、2_或3-甲基丁基、 1，1-、1，2-或2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基或己基，最优选甲基、乙基、丙基、异丙基，其中 1至5个H原子可以被F替代和/或其中一个或两个不相邻的CH 2基团可以被0替代，A最 优选是指甲基、乙基、丙基、异丙基，其中1至5个H原子可以被F替代。
[0023] 如果不存在Ζ，η优选是4、5或6。如果存在Ζ，η优选是指1或2。在不存在Z的 优选实施方案中，L的一个CH2基团被0替代且L的一个H原子被OH替代。在另一实施方 案中，L的一个CH 2基团被0替代且L的另一 CH2基团被CH=CH-基团替代。
[0024] Z优选是指1，3-亚苯基，其是未取代的或被A、Hal、0H或OA单取代。在这些情况 下，A最优选是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、戊基、1-、2_或 3- 甲基丁基、1，1_、1，2-或2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基或己基，最优选甲基、乙基、丙基、 异丙基，其中1至5个H原子可以被F替代和/或其中一个或两个不相邻的01 2基团可以 被〇替代。A最优选是指甲基、乙基、丙基、异丙基，其中1至5个H原子可以被F替代。
[0025] A优选是指甲基、以及乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、以及戊 基、1_、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2_、3-或 4- 甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙 基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2, 2-三甲基丙基，还优选例如三氟甲 基。
[0026] 在特别优选的实施方案中，R4是H或甲基，Het-二基是指吡啶-二基、嘧啶-二 基、哒嗪-二基、吡唑-二基、咪唑-二基、哌啶-二基或吡咯烷-二基，它们各自是未取代 的或被A单取代或二取代，且基团L的η是指1或2。此外，在这些实施方案中，A最优选 是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、戊基、1-、2_或3-甲基丁基、 1，1-、1，2-或2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基或己基，最优选甲基、乙基、丙基、异丙基，其中1 至5个H原子可以被F替代和/或其中一个或两个不相邻的CH 2基团可以被0替代。A最 优选是指甲基、乙基、丙基、异丙基，其中1至5个H原子可以被F替代。
[0027] 在另一优选实施方案中，R4是H或甲基，Z是指1，3_亚苯基，其是未取代的或被 A、Hal、OH或OA单取代，且基团L的η是指1或2。此外，在这些实施方案中，A也最优选 是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、戊基、1-、2_或3-甲基丁基、 1，1-、1，2-或2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基或己基，最优选甲基、乙基、丙基、异丙基，其中1 至5个H原子可以被F替代和/或其中一个或两个不相邻的CH 2基团可以被0替代。A最 优选是指甲基、乙基、丙基、异丙基，其中1至5个H原子可以被F替代。
[0028] 根据式⑴的化合物，其中R2是H或具有1、2或3个C原子的直链或支链烷 基，其中一个或两个(最优选一个）H原子可以被（CH 2)2NR5R6、（CH2)20R5、（CH2) 2NHCOCh3或 (CH2)2C0NR5R6 替代且 R4 是 H 或甲基，Rl 是指 H 且 R3是指（CH2)PC0N(R5)2、0A、Hal、C00H、 C00A、（CH2) pNHC0A、（CH2)pHetU (CH2) PNR5R6 或 0H，Het-二基是指吡啶-二基、嘧啶-二基、 哒嗪-二基、吡唑-二基、咪唑-二基、哌啶-二基或吡咯烷-二基，它们各自是未取代的 或被A单取代或二取代，且基团L的η是指1或2。在这些情况下，A最优选是指甲基、乙 基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、戊基、1-、2_或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或 2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基或己基，最优选甲基、乙基、丙基、异丙基，其中1至5个H原 子可以被F替代和/或其中一个或两个不相邻的CH 2基团可以被0替代。A最优选是指甲 基、乙基、丙基、异丙基，其中1至5个H原子可以被F替代。
[0029] 本发明还特别涉及根据式（I)的化合物，其中R4是H或甲基，Rl是指H且R3是 指（CH 2)PC0N(R5)2、0Α、Hal、C00H、C00A、（CH2) pNHC0A、（CH2)pHetU (CH2)PNR5R6 或 0Η，Z 是指 1，3-亚苯基，其是未取代的或被A、Hal、OH或OA单取代，且基团L的n是指I或2。在这 些情况下，A最优选是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、戊基、1-、 2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基或己基，最优选甲基、乙基、 丙基、异丙基，其中1至5个H原子可以被F替代和/或其中一个或两个不相邻的01 2基团 可以被〇替代。A最优选是指甲基、乙基、丙基、异丙基，其中1至5个H原子可以被F替代。
[0030] 在另一优选实施方案中，本发明提供下列化合物及其可药用衍生物、溶剂合物、盐 和立体异构体，包括它们所有比率的混合物 其中
Ra、Rb各自独立地是指H、Hal或X， Z 是 Ar 或 Het， L是具有1至4个C原子的亚烷基或亚烷氧基烷基 Ar是指任选被1至5个独立地选自Hal、CN、-CF3、-0CF3、OH (包括ex. 12)、0-烷基、 SO2-烷基、C00R、-CO-烷基、0-苯基、SO2-苯基、S02-CF 3、O-(CH2)n-烷基、X的基团取代的 1，2-、1，3 -或 1，4-亚苯基， R是指H或具有1至12个C原子的直链或支链烷基， Het是指单环5-8-元二价环，其是饱和、不饱和或芳族的，含有1至3个独立地选自N、 0和S的杂原子和或基团C0,并任选被1至5个独立地选自Hal、CN、-CF3、-0CF3、0-烷基、 SO2-烷基、C00R、-CO-烷基、0-苯基、SO2-苯基、S02-CF 3、O-(CH2)n-烷基、X的基团取代， X是具有1至12个C原子的支链或直链烷基，其中一个或多个，如1至7个H原子可以 被Hal、OR、COOR、CN或NR2替代，且其中一个或多个，优选1至5个CH 2_基团可以被0、C0、 NR 或 S、SO、S02、1，2_、1，3-或 1，4-亚苯基、-CH=CH-或-C ξ C-替代， 且 Hal 是指 F、Cl、Br、I。
[0031] 本发明特别包括互变异构形式：
如果没有另行指明，烷基是指具有1至12个碳原子，优选1至8个碳原子，最优选1至 6个碳原子的碳链。烷基非常优选是指甲基、以及乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基 或叔丁基、以及戊基、1-、2_或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己 基、1_、2-、3-或 4-甲基戊基、1，I-、1，2-、1，3-、2, 2-、2, 3-或 3, 3-二甲基丁基、I-或 2-乙 基丁基、1_乙基_1_甲基丙基、1 _乙基_2_甲基丙基、1，1，2_或1，2, 2_二甲基丙基。
[0032] 基团0烷基优选是指甲氧基和乙氧基。
[0033] Ar优选是指1，3-亚苯基，其可以是未取代的或被选自Ar的定义下提到的组的取 代基单取代、二取代或三取代。Ar最优选是未取代的或被烷基、Hal或CN取代。
[0034] R优选是甲基、乙基、正丙基或正丁基。
[0035] Ra优选是H、Hal、0烷基或烷基。
[0036] Rb 优选是指 H、烷基、Hal、0 烷基或（CH2) nC0NHR 或（CH2) nC00R，其中 η 是 0、1、2、3、 4、5或6且R如上定义。
[0037] Z优选是Ar，最优选1，3-亚苯基。
[0038] L 优选是（CH2)n或（CH2)nO(CH 2)n或（CH2)nO,其中 η 是 0、1、2、3、4、5 或 6。在另一 优选实施方案中，L是亚烷基，其中一个H原子被OH替代。
[0039] Het优选是指，尽管有进一步取代，例如，二价嘧啶或吡啶基团。
[0040] 在上下文中，除非明确地另行指定，所有基团和指数具有在通用结构式下指出的 含义。
[0041] 通常，式I的化合物携带的取代基越优选，它们就越优选。
[0042] 在本发明全文中，出现一次以上的所有取代基可以相同或不同，即彼此独立。
[0043] 式I的化合物可具有一个或多个手性中心并因此可以以各种立体异构形式存在。 式I包括所有这些形式。
[0044] 因此，本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有上文指出的优选含义之一的式 I的化合物。
[0045] 下面给出式（I)的优选化合物No. 1至42以及它们的活性(根据实施例42中描 述的IRAK 1和TRAK 4 法益潜的了匕"佶·).
*: ?μΜ < IC50 < 5 μΜ **: 0· 1 μΜ〈 IC5q〈 1 μΜ ***: IC50〈 〇· 1 μΜ η. d:未测定。
[0046] 药用盐和其它形式 本发明的所述化合物可以以它们的最终非盐形式使用。另一方面，本发明还包括以可 由各种有机和无机酸和碱通过本领域中已知的程序制成的它们的可药用盐形式使用这些 化合物。主要通过常规方法制备式I的化合物的可药用盐形式。如果式I的化合物含有羧 基，可通过使该化合物与合适的碱反应产生相应的碱加成盐来形成其合适的盐之一。这样 的碱是例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如 氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇 胺和N-甲基谷氨酰胺。还包括式I的化合物的铝盐。在某些式I的化合物的情况中，可通 过用可药用的有机和无机酸，例如氢卤酸，如盐酸、氢溴酸或氢碘酸，其它无机酸及其相应 的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等，和烷基-和单芳基磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和 苯磺酸盐，和其它有机酸及其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀 酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等处理这些化合物来形成酸加成盐。相应 地，式I的化合物的可药用酸加成盐包括下列：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬 氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸 盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、二氢磷酸盐、二硝 基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、galacterate (由粘酸形成)、半乳糖醛 酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸 盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁 酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、 甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、palmoate、果胶 酯酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这不代表 限制。
[0047] 此外，本发明的化合物的碱式盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁（III)盐、铁（II) 盐、锂盐、镁盐、锰（III)盐、锰（II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这无意代表限制。在上述盐 中，优选的是铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，和碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自可药用的有机 无毒碱的式I的化合物的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺，也包括天然存在的取代胺、环 胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、Ν，Ν'-二苄基乙二 胺(苄星)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、 乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺（glucamine)、氨基葡萄糖（glucosamine)、 组氨酸、哈胺（hydrabamine )、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、 哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三（羟 甲基）甲基胺(氨丁三醇）的盐，但这无意代表限制。
[0048] 含有碱性含氮基团的本发明的化合物可以用如（C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙 基、异丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二（C 1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲酯、 硫酸^乙酯和硫酸^戊酯；(CltJ-C 18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和 十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；和芳基（C 1-C4)烷基卤，例如苄基氯和苯乙基溴之类 的试剂季铵化。本发明的水溶性和油溶性化合物都可以使用这样的盐制备。
[0049] 优选的上述可药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡 糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸 盐、油酸盐、膦酸盐、特戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹 果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇，但这无意代表限制。
[0050] 特别优选的是盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐 和琥珀酸盐。
[0051] 通过使游离碱形式与足量的所需酸接触以致以常规方式形成盐来制备式I的碱 性化合物的酸加成盐。可通过使该盐形式与碱接触并以常规方式分离游离碱来再生游离 碱。游离碱形式在某些方面就某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解度而言，不同于其相应 的盐形式；但对本发明目的而言，该盐在其它方面相当于其各自的游离碱形式。
[0052] 如所提到的，用金属或胺，如碱金属和碱土金属或有机胺形成式I的化合物的可 药用碱加成盐。优选的金属是钠 、钾、镁和钙。优选的有机胺是Ν，Ν'-二苄基乙二胺、氯普 鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
[0053] 通过使游离酸形式与足量的所需碱接触以致以常规方式形成盐来制备本发明的 酸性化合物的碱加成盐。可通过使该盐形式与酸接触并以常规方式分离游离酸来