苯并氮杂卓类化合物及其制备方法和药物用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及苯并氮杂卓类化合物及其制备方法和药物用 途，尤其是在治疗神经系统疾病特别是与多巴胺D1和D3受体相关的药物成瘾疾患中的应 用。
【背景技术】
[0002] 药物成瘾（DrugAddiction)是以失去控制地应用某种成瘾药物为特征的慢性、复 发性疾病。外源性阿片类药物（如吗啡、海洛因）一旦成瘾，戒断及其困难，文献报道我国 药物滥用的复吸率达95%以上。它不仅严重摧残药物滥用者的身心健康，同时也给家庭、社 会带来沉重负担。虽然现在有效的对症疗法很多，但尚未见有长期有效且副作用低的药物 的报道。
[0003] 研究发现药物成瘾与脑内多巴胺系统的活动性改变密切相关，多巴胺在脑内主要 有三种通路：黑质纹状体通路、中脑边缘通路以及中脑皮层通路，其中脑边缘通路主要起源 于腹侧被盖区（VTA)，投射到伏隔核（NA)，杏仁核与嗅结节。这条通路主要与动机的识别、 感受以及转化为行为效应有关。因此它被称为稿赏通路（rewardpathway),与成瘾物质滥用 相关。急性给药后，成瘾药物一般都能够激活这一区域，这成为成瘾药物的奖赏、强化等共 性效应的基础。成瘾性药物是通过直接或间接兴奋稿赏通路，引起多巴胺快速、大量释放， 从而产生稿赏效应，可见多巴胺受体在成瘾的分子机制中有重要作用。进一步研究发现使 用多巴胺阻滞剂，可使动物使用可卡因后不产生"过瘾"感；其中多巴胺D 1受体在药物的强 化、奖赏、活动增强、行为敏感化等方面都有重要的作用，而多巴胺D3受体基因与可卡因依 赖的易感性相关。
[0004] 目前临床上还未出现以多巴胺受体为靶点的治疗药物成瘾药物。因此，开发对作 用于多巴胺受体的拮抗剂对于治疗药物成瘾具有重要意义。寻找结构新颖的多巴胺D 1受 体、D3受体拮抗剂，使其发展成为治疗药物成瘾的潜在药物，已引起本领域研究者的关注。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一类结构新颖的可作为多巴胺D1受体、D3受体拮抗剂的苯 并氮杂卓类化合物。
[0006] 本发明的另一目的是提供该类苯并氮杂卓类化合物的制备方法。
[0007] 本发明的目的还在于公开上述化合物在制备治疗药物成瘾药物中的用途。
[0008] 本发明提供了如下通式（I)所示的苯并氮杂卓类化合物及其药理上可接受的无 机或有机盐：
[0009]
[0010] 其中：
[0011] R1为Η、羟基、C1~C5直链或支链的烷基、C1~C 5直链或支链的烷氧基、C1~C5直 链或支链的烷基酰氧基、芳基酰氧基或取代芳基酰氧基、烷基磺酰氧基；
[0012] R2为Η、羟基、C1~C5直链或支链的烷基、C1~C 5直链或支链的烷氧基、C1~C5直 链或支链的烷基酰氧基、芳基酰氧基或取代芳基酰氧基、烷基磺酰氧基；
[0013] R3为Η、羟基、C1~C5直链或支链的烷基、C1~C 5直链或支链的烷氧基、C1~C5直 链或支链的烷基酰氧基、芳基酰氧基或取代芳基酰氧基、烷基磺酰氧基；
[0014] R4为Η、羟基、C1~C5直链或支链的烷基、C1~C 5直链或支链的烷氧基、C1~C5直 链或支链的烷基酰氧基、芳基酰氧基或取代芳基酰氧基、烷基磺酰氧基。
[0015] R5为Η、羟基、C1~C5直链或支链的烷基、C1~C 5直链或支链的烷氧基、C1~C5直 链或支链的烷基酰氧基、芳基酰氧基或取代芳基酰氧基、烷基磺酰氧基。
[0016] X为Η、氯、溴、碘。
[0017] 本发明中，优选的苯并氮杂卓化合物结构为：
[0018]
[0019] 本发明提供通式（I)所示的苯并氮杂卓类化合物的制备方法，其通过下述步骤按 如下合成通式：
[0020]
[0021] 其中A、R2和R3的定义如上所述；
[0022] (1)惰性气体保护下，在_78°C~0°C条件下，将溶有化合物12的有机溶液滴加 至溶有强碱的溶剂中，滴加完毕后保持反应温度为〇°C~100°C,反应0~3小时,然后 在-78°C~0°C条件下，将溶有化合物6的有机溶剂滴加至上述溶液中，滴加完毕后保持反 应温度为〇°C~50°C,反应0~48小时,反应结束后,萃取、干燥、浓缩后柱层析得到化合物 13 ;其中，所选用的强碱可以为叔丁醇钾、LDA、叔丁基锂；选用的有机溶剂可以为DMF、DMA、 DMS0、甲苯中的一种或两种；
[0023] (2)惰性气体保护下，在(TC~KKTC条件下，将化合物13溶解在酸性介质中，保温 反应0~48小时，反应结束后，萃取、干燥、浓缩后柱层析得到化合物14 ;其中，所选用的酸 性介质可以为甲酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、盐酸中的一种或两种；
[0024] (3)惰性气体保护下，在0°C~100°C条件下，将溶有化合物14的有机溶液滴加至 溶有还原剂的溶剂中，滴加完毕后保持反应温度为〇°C~KKTC，反应0~48小时，反应结 束后，过滤、干燥、浓缩、柱层析得到化合物15 ;其中，所选用的还原剂可以为硼烷、四氢铝 锂、红铝等。
[0025] 其中，化合物12按如下合成方法制备：
[0027] 其中&、R2和R3的定义如上所述；
[0028] (1)取代的苯甲醛7与硝基甲烷在醋酸铵催化下发生Henry反应得到取代的硝基 苯乙烯8 ;
[0029] (2)化合物8选择性还原双键得到化合物9 ;其中还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾等； 溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或两种；
[0030] (3)化合物9在DMSO、AcOH与亚硝酸钠的混合溶液中氧化得到化合物10 ;
[0031] (4)取代苯乙酸10与氨基乙醛缩二甲醇在脱水剂存在下缩合得到化合物11 ;其中 缩合剂可以为DCC、EDC、HATU等；溶剂可选择二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等。
[0032] (5)化合物11在酸性条件下关环得到中间体12 ;其中选用的酸性溶剂可以是所选 用的酸性介质可以为甲酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、盐酸中的一种或两种。
[0033] 本发明中还提供了如下合成化合物6的方法：
[0035] 其中&、R2和R3的定义如上所述；
[0036] (1)取代的苯甲醛与硝基甲烷在醋酸铵催化下发生Henry反应得到取代的硝基苯 乙烯2 ;
[0037] (2)化合物2选择性还原双键得到化合物3。其中还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾等； 溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或两种；
[0038] (3)化合物3在DMSO、AcOH与亚硝酸钠的混合溶液中氧化得到化合物4 ;
[0039] (4)取代苯乙酸4经还原得到取代的苯乙醇5 ;
[0040] (5)化合物5在碱性条件下与TsCl反应得到酯；其中所用的碱可以为三乙胺、批 啶、DIEA、碳酸钾等；溶剂可用二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等。该酯与碘化钠发生亲核取代反 应得到碘代物6 ;所选用溶剂可以为甲醇、丙酮、四氢呋喃等。
[0041] 本发明中还提供了如下化合物16的合成方法：
[0043] 本发明所述的苯并氮杂卓类化合物还包括其可用药盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫 酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐等无机盐，以及醋酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、 柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等有机盐。
[0044] 本发明进一步提供了所述的苯并氮杂卓类化合物的药物用途，本发明通过苯并氮 杂卓类化合物对多巴胺Dp D2、D3受体的亲和力实验以及所述化合物对D3受体的[35S] GTP Y S受体结合实验，结果显示，本发明的化合物对多巴胺D3表现出较高的拮抗活性， 可作为药物先导物进一步制备选择性好活性高的多巴胺受体拮抗剂，并作为多巴胺D 3 受体拮抗剂用于制备抗药物成瘾药物。
【具体实施方式】
[0045] 下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
[0046] 核磁共振谱由MercuryPlus400MHz核磁共振仪（TMS为内标）测定，以δ ppm表示； 质谱由 Agilentl100 SerieSLC/MSD1946D 测定；高分辨质谱由 APEX1117. 0TESLAFTMS 质谱仪 测定；比旋光度（[ct ]D)在JASC0P-1020旋光仪上测得；薄层层析（TLC)使用青岛海洋化工 厂生产HG/T2354-92型GF254薄层层析硅胶板，用ZF7型三用紫外分析仪254nM显色或碘 显色；柱层析使用青岛海洋化工厂分厂生产200-300目的柱层析硅胶，洗脱剂的比例采用 体积比，所使用的石油醚沸程为60~90°C。所有试剂均为市售化学纯或分析纯，除特别说 明外，不经处理直接使用；无水四氢呋喃（THF)用金属钠与二苯甲酮干燥处理，无水二氯甲 烷（CH 2Cl2)和无水乙腈（CH3CN)用无水氢化钙干燥处理，无水N，N-二甲基甲酰胺（DMF)用 M分子筛干燥处理。
[0047] 实施例1 :制备1-苄基-2-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基）苯（2)
[0048] 室温下向含香草醛（50g，0. 33mol)，K2C03(68. lg，0· 50mol)的甲醇（200mL)溶液 中滴加氯化苄（49. 2mL，0. 43mol)，滴加完毕搅拌回流8h，TLC检测反应结束后，过滤、减压 蒸馏除掉溶剂，再分别加水（IOOmL)，用乙酸乙酯（3X 100L)萃取，有机相用15 %氢氧化 钠和水各洗两次，无水硫酸镁、过滤、浓缩得到白色固体苄基醚（75g. 93.8% )，将4-苄氧 基-3-甲氧基香草醛（50g，0. 21mol)和醋酸铵（32. 4g，0. 42mol)分别加到硝基甲烷（23ml， 0. 42mol)中，然后80°C下搅拌1.5h。TLC检测反应结束后后，冷却至室温，加入冰水混合 物，有大量黄色固体析出，过滤，固体用水和乙醇洗涤、干燥后得黄色固体2(54. 5g，收率 90. 8% ) 〇
[0049] 实施例2 :制备1-苄基-2-甲氧基-4-(2-硝基乙基）苯（3)
[0050] 在(TC向含有KBH4 (4. 73g，87. 6mmol)的甲醇溶液（50ml)中逐滴滴加溶解在 80mlTHF中的化合物2 (10g，35. lmmol)，在50°C搅拌3-4h，减压蒸馏除掉溶剂，用乙酸乙酯 (3X50mL)萃取，有机相用盐水洗三次，无水Na 2SO4干燥、过滤、浓缩、柱层析（石油醚：乙酸 乙酯=5:1)，得白色固体3(6. lg，收率60.5% )。
[0051] 实施例3 :制备2- (4-苄基-3-甲氧基苯基）乙酸（4a)
[0052] 将化合物3(7. 2g，25. lmmol)溶于乙酸（14ml)与DMSO (50ml)的混合溶液，加入 亚硝酸钠（5.28,75.2臟〇1)，451：下搅拌1211。11(：检测反应结束后，然后用10%的盐酸 酸化，再加入50ml水，用乙酸乙酯（3 X 50ml)萃取，有机相用盐水洗三次，无水Na2SO4T 干燥、过滤、浓缩、柱层析（石油醚：乙酸乙酯=5:1)得白色固体4a(6. lg，收率90% )。 iNMRGOOMHz.CDCUSTjSQj = 7.4Hz，2H)，7.36 (t，J = 7.4Hz，2H)，7.29 (t，J = 7. 2Hz, 1H), 6. 8