抗病毒化合物的制作方法
【专利说明】抗病毒化合物
[0001] 本发明提供可用作丙型肝炎病毒（HCV)抑制剂、HCV感染抑制剂以及用于预防和 治疗丙型肝炎感染的式I化合物。
[0002] 丙型肝炎病毒（HCV)感染是主要健康问题，影响全世界1亿7千万人和3-4百万美 国人（Armstrong, G.L·，等人，Ann. Intern. Med. 2006, 144:705-714 ;Lauer，G.M.等人，N. Eng. J. Med. 2001，345:41-52)。HCV感染在相当数量的感染个体中导致慢性肝疾病如肝硬 化和肝细胞癌。慢性HCV感染相关的肝硬化和肝细胞癌也是美国肝移植的主要原因。目前 对于HCV感染的治疗包括利用与核苷类似物利巴韦林组合的聚乙二醇干扰素-α的免疫疗 法。与利巴韦林和两种最近批准的HCV NS3蛋白酶抑制剂Incivek或Victrelis中之一组 合的聚乙二醇干扰素-α是目前用于治疗基因型IHCV感染的患者（最难以治疗的患者群 体）的护理标准。然而，目前HCV治疗受次最优的持续病毒学响应率影响并且与严重副作 用以及对蛋白酶抑制剂的抵抗相关。因此，对于具有更好的功效、安全性和抵抗特性的改进 型抗病毒药物存在明显需求。
[0003] HCV对人肝细胞的感染（也称为HCV进入）通过病毒编码的包膜糖蛋白El和Ε2 与宿主细胞共受体的功能相互作用、接着受体介导的内吞过程而介导的。这种HCV进入步 骤是治疗介入的假定靶点。数种病毒编码的酶是治疗介入的公认靶点，包括金属蛋白酶 (NS2-3)、丝氨酸蛋白酶（NS3,氨基酸残基1-180)、解旋酶（NS3,全长）、NS3蛋白酶辅因子 (NS4A)、膜蛋白（NS4B)、锌金属蛋白酶（NS5A)和RNA依赖性RNA聚合酶（NS5B)。
[0004] 已开发系统来研究HCV进入宿主细胞的生物学。已开发El和Ε2糖蛋白 用于功能性替换逆转录病毒的糖蛋白的假型化体系（Bartosch, Β.，Dubuisson, J. 和 Cosset, F.-L. J. Exp. Med. 2003, 197:633-642 ;Hsu，M.等人 Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, 100:7271-7276)。这些体系产生结合于并以据信与天然病毒类似的方式进入宿 主细胞的HCV假颗粒，由此使它们成为研究病毒进入步骤以及鉴定阻断该过程的抑制剂的 便利工具。
[0005] 对于开发用于治疗HCV感染的有效治疗剂有明确和长期的需求。尤其是，对于开 发选择性抑制HCV病毒进入和复制且可用于治疗受HCV感染的患者以及保护肝移植患者免 遭HCV再感染的化合物存在需求。本申请公开了在预防HCV感染方面有效的新化合物。此 外，公开的化合物提供药学应用如关于它们的作用机制、结合、预防感染、抑制功效和靶点 选择性的优势。
[0006] 发明概沐
[0007] 本申请提供式I化合物或其药学上可接受的盐
[0008]
[0009] 其中：
[0010] A为不饱和的或部分饱和单环或双环杂芳基，其任选地被一个或多个A'取代；以 及
[0011] 每个A'独立地为卤代、卤代低级烷基、低级烷基或氧代。
[0012] 本申请提供用于预防丙型肝炎病毒（HCV)感染的方法，所述方法包括向需要其的 患者施用治疗有效量的式I化合物。
[0013] 本申请提供用于治疗丙型肝炎病毒（HCV)感染的方法，所述方法包括向需要其的 患者施用治疗有效量的式I化合物。
[0014] 本申请提供包含式I化合物和药学上可接受的赋形剂的组合物。
[0015] 发明详沐
[0016]
[0017] 如本文所用的短语"一个（a) "或"一种（an) "实体是指一个或多个该实体；例如， 化合物是指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语"一个（a) "（或"一种（an) ")、 "一种或多种"和"至少一种"可以在本文中互换使用。
[0018] 如在本说明书中所用，不管是在过渡性短语中还是在权利要求中，术语"包含"和 "包括"应被解释为具有开放式含义。即，该术语应被解释为与短语"至少具有"或"至少包 括"同义。当用于一种方法的上下文中时，术语"包括"意指该方法至少包括所列举的步骤， 但也可以包括另外的步骤。当用于化合物或组合物的上下文中时，术语"包含"意指该化合 物或组合物至少包括所列举的特征或组分，但是也可以包括其他特征或组分。
[0019] 除非另外清楚说明，否则本文所用的词语"或"以"和/或"的"包含性"含义而非 "任一个/或"的"排他性"含义使用。
[0020] 术语"独立的"在本文中用来指示变量被用于任何一种情况，而不考虑其在相同化 合物中的具有相同或不同定义的变量是否存在。因此，在其中R"出现两次并且被定义为 "独立为碳或氮"的化合物中，两个R"可以均为碳，两个R"可以均为氮，或者一个R"可以为 碳并且另一个为氮。
[0021] 当任何变量在任何描述和描绘本发明采用的或要求保护的部分或通式中出现一 次以上时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。同样，只有当在此类 化合物产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。
[0022] 在键末端的符号或通过键所绘画的"------"各自是指官能团或其它化学部 分与作为其中一部分的该分子的其它部分的连接点。因此，例如：
[0023] MeC( = 0)0R4,其中
[0024] 绘画到环系中的键（与连接到明确的顶点的键不同）指示该键可以与任何适合的 环原子连接。
[0025] 如本文所用的术语"任选的"或"任选地"意指随后描述的事件或情形可以但不是 必须发生，该描述包括其中事件或情形发生的情况和它不发生的情况。例如，"任选取代的" 是指任选取代的部分可以包括氢原子或取代基。
[0026] 如果取代基被指定为"不存在"，则该取代基不存在。
[0027] 术语"约"在本文中用于意指在该范围中近似地、粗略地或附近。当术语"约"与数 值范围一起使用时，通过扩展所列出的数值的上下界限可改变该范围。通常，术语"约"在 本文中用于使所述值的上下数值改变20%范围。
[0028] 某些化合物可能表现出互变异构现象。互变异构化合物可以存在两种或更多种可 相互转化的类型。质子移变互变异构体由两个原子之间的共价键合的氢原子的迀移而产 生。互变异构体通常保持着平衡状态，并且试图分离单一互变异构体的努力通常得到化学 和物理性质与化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取决于分子内的化学特征。例 如，在多种脂族醛和酮中，例如在乙醛中，酮形式占优势；而在酚类中，烯醇形式占优势。常 见的质子转移互变异构体包括酮/烯醇
I、酰胺/亚氨
互变异 构体。后两个在杂芳基和杂环中特别常见并且本发明涵盖化合物的所有互变异构形式。
[0029] 除非另外定义，否则本文所用的技术和科学术语具有本发明所属领域技术人员通 常所理解的含义。可以参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。解释药理学基本原理 的标准参考著作包括Goodman和Gilman 的 The Pharmacological Basis of Therapeutics， 第10版，McGraw Hill Companies Inc. ,New York(2001)。技术人员公知的任何适当的材 料和/或方法均可以用于实施本发明。然而，描述了优选的材料和方法。除非另有注明，否 则在下列描述和实施例中涉及的材料、试剂等均可以获自商业来源。
[0030] 本文所述的定义可以增补以形成化学相关的组合，如"杂烷基芳基"、"卤代烷基杂 芳基"、"芳基烷基杂环基"、"烷基羰基"、"烷氧基烷基"等。当术语"烷基"用作跟随另一个 术语的后缀时，例如在"苯基烷基"或"羟基烷基"中，它意图是指如上文定义的烷基被一个 或两个选自其它明确命名的基团的取代基取代。因此，例如，"苯基烷基"是指具有一个至 两个苯基取代基的烷基，因此包括苄基、苯乙基和联苯基。"烷氨基烷基"是具有一个至两个 烷氨基取代基的烷基。"羟基烷基"包括2-羟乙基、2-羟丙基、1_(羟甲基）-2_甲基丙基、 2- 羟丁基、2, 3-二羟基丁基、2_(羟甲基）、3_羟丙基等。因此，如本文所用，术语"羟基烷 基"用于定义下面所定义的杂烷基亚组。术语_(芳）烷基是指未取代的烷基或芳烷基。术 语（杂）芳基或（het)芳基是指芳基或杂芳基。
[0031] 如本文所用的术语"羰基"或"酰基"指示式_C( = 0)R的基团，其中R为氢或如 本文所定义的低级烷基。
[0032] 如本文所用的术语"酯"指示式_C( = 0)0R的基团，其中R为如本文所定义的低 级烷基。
[0033] 如本文所用的术语"烷基"指示含有1至10个碳原子的直链或支链、饱和单价烃 基。术语"低级烷基"指示含有1至6个碳原子的直链或支链烃基。如本文所用的i。烷 基"是指由1至10个碳组成的烷基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、 丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
[0034] 当术语"烷基"用作另一个术语的后缀时，如在"苯基烷基"或"羟基烷基"中，它 意图是指如上文所定义的烷基被一个或两个选自其它明确命名的基团的取代基所取代。因 此，例如，"苯基烷基"指示基团R'R〃-，其中R'为苯基，且R〃是如本文所定义的亚烷基，应 理解，苯基烷基部分的连接点将在亚烷基上。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、苯乙基、 3- 苯基丙基。术语"芳基烷基"或"芳烷基"具有类似的意义，但是R'为芳基。术语"（杂） 芳基烷基"或"（杂）芳烷基"具有类似的意义，但是R'任选地为芳基或杂芳基。
[0035] 术语"卤代烷基"或"卤代低级烷基"或"低级卤代烷基"是指含有1至6个碳原子 的直链或支链烃基，其中一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代。
[0036] 除非另有说明，否则如本文所用的术语"亚烷基"或"亚烷"指示1至10个碳 原子的二价饱和线性烃基（例如（CH2)n)或2至10个碳原子的支链饱和二价烃基（例 如-CHMe-或-CH2CH (i-Pr) CH2-)。除了在亚甲基的情况下，亚烷基的开放价键不连接在相同 的原子上。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1，1-二 甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
[0037] 如本文所用的术语"烷氧基"意指-0-烷基，其中烷基如上文定义，如甲氧基、乙氧 基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构 体。如本文所用的"低级烷氧基"指示具有如先前所定义的"低级烷基"基团的烷氧基。如 本文所用的" C1 i。烷氧基"是指-0-烷基，其中烷基为C i 1Q。
[0038] 术语"卤代烷氧基"或"卤代低级烷氧基"或"低级卤代烷氧基"是指低级烷氧基， 其中一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代。
[0039] 如本文所用的术语"羟基烷基"指示如本文所定义的烷基，其中不同碳原子上的一 个至三个氢原子被羟基替代。
[0040] 如本文所用的术语"亚磺酰基"指示-so-基团。
[0041] 如本文所用的术语"磺酰基"指示-SO2-基团。
[0042] 如本文所用的术语"烷基磺酰基"和"芳基磺酰基"是指式-S ( = 0)2R的基团，其 中R分别为烷基或芳基且烷基和芳基如本文所定义。如本文所用的术语"杂烷基磺酰基"指 示式-s( = 0)2R的基团，其中R为如本文所定义的"杂烷基"。
[0043] 如本文所用的术语"低级烷基磺酰胺基"是指式_S( = 0)2NR2的基团，其中每个R 独立地为氢或C1 3烷基，且低级烷基如本文所定义。
[0044] 如本文所用的术语"三氟甲基磺酰基"是指式_S( = 0)20匕的基团。
[0045] 如本文所用的术语"三氟甲基亚磺酰基"是指式_S( = 0)0匕的基团。
[0046] 如本文所用的术语"三氟甲基硫烷基"是指式-SCF^基团。
[0047] 如本文所用的术语"硝基"是指式-N+ ( = 0) 0的基团。
[0048] 如本文所用的术语"羧基"是指式_C( = 0)R2的基团，其中每个R独立地为氢或 C1 3烷基，且低级烷基如本文所定义。
[0049] 术语"环烷基"指示3至10个环碳原子的单价饱和单环或双环烃基。在特定实 施方案中，环烷基指示3至8个环碳原子的单价饱和单环烃基。双环意指由具有一个或多 个共有碳原子的两个饱和碳环组成。特定的环烷基为单环。单环环烷基的实例为环丙基、 环丁基、环戊基、环己基或环庚基。双环环烷基的实例为二环并[2.2. 1]庚烷基、或二环并 [2. 2. 2]辛烷基。
[0050] 如本文所用的术语"氨基"指示式-NR' R"的基团，其中R'和R"独立地为氢、烷 基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。可选地，R'和R"与它们所连接的氮一起，可 形成杂环烷基。术语"伯氨基"指示其中R'和R"两者均为氢的基团。术语"仲氨基"指示 其中R'为氢且R"不为氢的基团。术语"叔氨基"指示其中R'和R"均不为氢的基团。特 定的仲胺和叔胺为甲基胺、乙基胺、丙基胺、异丙基胺、苯基胺、苄基胺二甲胺、二乙胺、二丙 胺和二异丙基胺。
[0051] 如本文所用的术语"酰胺基"指示式-(：(=0)置'1?"或-置'(：（=0)1?"的基团， 其中R'和R"独立地为氣、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
[0052] 术语"杂芳基"指示5至12个环原子的单价芳族杂环单环或双环体系，包含1、2、3 或4个选自N、0和S的杂原子，剩余环原子为碳。杂芳基部分的实例包括吡咯基、呋喃基、 噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡 唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂箪基、二氮杂萆基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯 并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并 噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉 基、喹唑啉基、或喹喔啉基。
[0053] 术语"杂环烷基"指示3至9个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环环 体系，包含1、2或3个选自N、0和S的环杂原子，剩余环原子碳。在特定的实施方案中，杂 环烷基为4至7个环原子的单价饱和单环环体系，包含1、2或3个选自N、0和S的环杂原 子，剩余环原子为碳。单环饱和杂环烷基的实例为氮丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧 杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑 烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧 代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。双环 饱和杂环烷基的实例为8-氮杂-二环并[3. 2. 1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环 并[3. 2. 1]辛基、9_氣杂-二环并[3. 3. 1]壬基、3_氧杂_9_氣杂-二环并[3. 3. 1]壬基、 或3-硫杂-9-氮杂-二环并[3. 3. 1]壬基。部分不饱和的杂环烷基的实例为二氢呋喃基、 咪唑啉基、二氢-噁唑基、四氢-吡啶基、或二氢吡喃基。
[0054] HCV讲入抑制剂
[0055] 本申请提供式I化合物或其药学上可接受的盐
[0056]
[0057] 其中：
[0058] A为不饱和的或部分饱和单环或双环杂芳基，其任选地被一个或多个A'取代；以 及
[0059] 每个A'独立地为卤代、卤代低级烷基、低级烷基或氧代。
[0060] 本申请提供式I化合物，其中A为任选地被一个或多个A'取代的吡啶基。
[0061] 本申请提