况发生的情况及未发生的情况。
[0073] 除非另有不同的说明，当一个取代基被认为是"任意地取代"时，意思是该取代基 可以被一个或多个单独地并独立地被选自如下的基团取代：环烃基、烷烃硫基、芳硫基、卤 基、羰基、甲硅烷基、三卤代甲基磺酰基以及包括二取代的氨基基团在内的氨基。
[0074]例如"被任意取代的芳基"意为所述芳基可以被取代或可以不被取代，且说明书包 括被取代的芳基与不具有取代基的芳基。
[0075] 本文所用的术语"反应装置"，既可以指单个反应器，也可以指由串联或并联的多 个反应器构成的反应器系统。
[0076] 本文所用的术语"反应器"指任何适用于进行化学反应的设备，包括但不限于釜、 罐、槽、塔等形式。
[0077] 本发明所用"硫化氢、伯胺、氯"可以是气态或液态。
[0078] 在本领域中，间歇过程，又称分批过程，指所有的工作步骤在同一位置而在不同的 时间进行，其操作状态不稳定，参数随时间而便。例如，向设备中加入一批原料，经过操作， 分批排出产品，而后清洗设备，再加入新料，周而复始地循环进行。
[0079] 在本领域中，连续过程，指所有的工作步骤分别在不同位置而同一时刻进行，操作 状态稳定且连续不断地进料和产出最终产品。在操作进行时间内，在任何一个位置上物料 的各参数实际上均保持不变。连续过程具有操作便于机械化、自动化，产品质量均匀，设备 紧凑，生产能力大，劳动强度小等优点。
[0080] 在本领域中，半连续过程是连续过程和间歇过程的联合处理过程。即整个生产过 程中有些工作步骤为连续操作，有些为间歇操作。例如在固液分离沉降器中，被分离的混合 液是一种稀薄的悬浮液，悬浮液连续进入沉降器，澄清液从器顶连续溢出，而沉降到器底的 沉淀则积累到一定量后间歇排出，这个过程就是半连续过程。
[0081] 反应器串联通常指上一反应器的出口物料即为下一反应器的进料，物料从第一反 应器连续加入，顺次流过各反应器，最终从最后一反应器排出。
[0082] 反应器并联通常指各反应器的入口管道进口汇合在一起，出口管道也汇合在一 起，即从一点分叉又在另一点汇合的反应器连接方式。
[0083] 反应路线
[0084] 如前所述，3-异噻唑啉酮衍生物的生产通常包括硫化、纯化、胺化和氯化四个步 骤，而在现有技术中上述四个步骤都是以间歇的方式进行的。为了克服现有技术的缺陷，建 立改进的3-异噻唑啉酮衍生物生产方法，本申请的发明人对上述四个步骤的反应过程进 行了深入的研究。
[0085] 硫化反应过程：
[0086] CH2=CHCO2CH3+H2S+S-（SCH2CH2C02CH3)2+S(SCH2CH2C02CH3) 2
[0087] IIIIII
[0088] 在反应釜中加入硫化铵水溶液和硫磺粉，冷却控制温度，搅拌下滴加I，同时通入 硫化氢气体，数小时加料完毕。静置分层，得到II和III的液体混合物。通过色谱对反应 情况的跟踪，发现I在加入到反应釜内数分钟即反应完毕生成II和III，所耗时间主要被加 料、冷却和分层所占用。
[0089] 纯化反应过程：
[0090] S(SCH2CH2C02CH3) 2+Na2S03-(SCH2CH2C02CH3) 2+Na2S203
[0091] IIIII
[0092] 在反应釜中加入II和III的液体混合物及适量的亚硫酸钠溶液，加热并控制温 度，搅拌数小时。水洗有机层，分离得到精制的II。通过色谱对反应情况的跟踪，发现III 在控制的温度范围内数十分钟即转化成II，数小时的反应时间并非必需。
[0093] 酰胺化反应过程：
[0094] (SCH2CH2C02CH3) 2+NH2R-（SCH2CH2C0NHR) 2+CH30H
[0095]IIIVV
[0096] 其中R代表C「C1S烷基或C3_(：18环烷基。
[0097] 在反应釜中冷却控制温度，加入精制的II和伯胺IV的醇溶液，搅拌几十小时，分 离得到纯度高于98%的V。通过色谱对反应情况的跟踪，发现V的生成速度在反应的前10 个小时是最快的，并且近似相等，然后逐渐衰减。中间体在反应进行了 5小时达到最大值。 II在反应的前10个小时已经消耗了 85%。余下的时间仅仅是等待剩余15%的II转化为 中间体，和已经生成的37%的中间体转化为V(见表1)。
[0098] 表1反应过程中各物质含量随时间的变化
[0099]
[0100] 氯化反应过程：
[0101] (SCH2CH2C0NHR)2+C12-IT-HC1+HC1
[0102] VVI
[0103] 其中
R代表烷基或C3-C1S环烷基，且RjPR2独立 地代表H或氯。
[0104] 在反应器中加入乙酸乙酯，冷却控制温度，搅拌下分批加入V(例如R=CH3)，同时 加入氯，数小时加料完毕。固液分离，得到固体VI(例如R=CH3,Rl=H，R2 =H或C1)。 通过色谱对反应情况的跟踪，发现V在加入到反应器内数分钟即反应完毕生成VI，所耗时 间与硫化反应中一样主要是被加料和冷却所占用。
[0105] 根据以上研究结果，经过大量实验，发明人最终设计完成了本发明的生产3-异噻 唑啉酮衍生物的连续式方法。 具体实施方案
[0106] -方面，本申请涉及制备化合物II的方法，其包括向第一反应装置中连续加入化 合物I、硫磺和硫化氢进行如下反应，
[0109] 在某些实施方案中，制备化合物II的反应在硫化铵水溶液中进行。
[0110] 在某些优选实施方案中，制备化合物II的方法包括：
[0111] i)向第一反应装置中连续加入化合物I、硫磺和硫化氢进行反应；以及
[0112] ii)对从第一反应装置溢流出的反应液进行过滤，得到固体和两相滤液，其中固体 和水相返回第一反应装置。
[0113] 在某些优选实施方案中，制备化合物II的方法包括：
[0114] i)向第一反应装置中连续加入化合物I、硫磺和硫化氢在硫化铵水溶液中进行反 应；以及
[0115] ii)对从第一反应装置溢流出的反应液进行过滤，得到固体和两相滤液，其中固体 和水相返回第一反应装置。
[0116] 在某些更优选的实施方案中，制备化合物II的方法包括：
[0117] i)向第一反应装置中连续加入化合物I、硫化铵水溶液、硫磺和硫化氢进行反应；
[0118] ii)对从第一反应装置中上部溢流出的反应液进行过滤，得到固体和两相滤液，其 中固体和水相返回第一反应装置；以及
[0119] iii)对步骤ii)得到的滤液进行重力分离，得到包含硫化铵的上层液体和包含化 合物II和化合物III的下层液体，其中上层液体返回第一反应装置。
[0120] 在某些实施方案中，硫化铵水溶液的浓度约为5-20%。
[0121] 在某些实施方案中，制备化合物II所用的硫化氢可以是气体的或液体的。
[0122] 在某些实施方案中，所述第一反应装置包括多个反应器。
[0123] 在某些优选实施方案中，所述第一反应装置包括1至10个反应釜。
[0124] 在某些更优选的实施方案中，多个反应釜可以串联或并联或部分并联。
[0125] 在某些优选实施方案中，所述第一反应装置包括1至4个连续式反应塔或萃取塔。
[0126] 在某些实施方案中，化合物I、硫化铵溶液、硫磺和硫化氢合计以每分钟1克至100 千克的速率向反应装置内加料。
[0127] 在某些实施方案中，化合物I、硫化铵、硫磺和硫化氢的质量比约为 1:0. 01-0. 25:0. 2-0. 5:0. 2-0. 3。
[0128] 在某些优选实施方案中，化合物I、硫化铵、硫磺和硫化氢的质量比约为 1:0. 065:0. 26:0. 22〇
[0129] 在某些实施方案中，制备化合物II的反应是在约15-25〇C下进行的。
[0130] 在某些实施方案中，制备化合物II的反应进行约5-15小时。
[0131] 如图1所示，在一特别优选的实施方案中，制备化合物II的方法包括：向反应装置 A中连续加入化合物I、硫磺、硫化氢和来自储槽D的硫化铵水溶液，从反应装置A中上部溢 流出的反应液经过过滤，固体回到反应装置A中，滤液流入重力分离槽C中；重力分离槽C 中的上层液体先流入硫化铵水溶液储槽D中（定时检测硫化铵含量，不足时补加），然后再 加入到反应装置A中，下层液体流入化合物II和III的液体混合物储槽E中。
[0132] 另一方面，本申请涉及对包含化合物II和化合物III的混合物进行精制的方法， 其包括向第二反应装置中连续加入所述混合物和亚硫酸钠水溶液进行如下反应，
[0133] S(SCH2CH2C02CH3) 2+Na2S03-(SCH2CH2C02CH3) 2+Na2S203
[0134] IIIII〇
[0135] 在某些实施方式中，对包含化合物II和化合物III的混合物进行精制的反应在2 至6个连续式萃取塔或反应塔中进行。
[0136] 在某些实施方式中，对包含化合物II和化合物III的混合物进行精制的反应在2 至10个反应爸中进行。
[0137] 在某些优选实施方案中，对包含化合物II和化合物III的混合物进行精制反应的 多个连续式萃取塔或反应塔或反应釜可以串联或并联或部分并联。
[0138] 在某些优选实施方案中，所述对包含化合物II和化合物III的混合物进行精制的 方法包括：
[0139] 1)向第一逆流萃取塔中连续加入所述混合物和亚硫酸钠水溶液进行反应；以及
[0140] 2)将步骤1)中得到的有机层与水连续加入第二逆流萃取塔中进行接触，得到化 合物II。
[0141] 在某些实施方案中，亚硫酸钠水溶液的浓度约为1-25%。
[0142] 在某些实施方案中，所述混合物和1-25 %的亚硫酸钠水溶液合计以每分钟1克至 100千克的速率向连续式萃取塔或反应塔或反应釜内加料。
[0143] 在某些优选实施方案中，所述混合