一种不对称[3+2]环加成合成手性五元碳环核苷类似物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学与医药技术领域，具体而言，涉及一种通过不对称[3+2]环加成 反应得到手性五元碳环核苷类似物的方法。
【背景技术】
[0002] 核苷类药物在抗病毒和抗肿瘤化疗药物中具有非常重要的地位，尤其是近十几年 来这方面的药物发展速度很快。对天然核苷的结构改造是寻找新的，更加有效地抗病毒药 物的重要手段，在目前已上市及处于临床试验阶段的抗病毒药物中，绝大多数都是核苷衍 生物，手性五元碳环核苷衍生物也因此成为最具抗病毒潜能的化合物。但是此类药物还是 普遍存在着不良反应多、生物利用度低、易产生耐药性、代谢快等问题。因此对核苷类似物 的各个部位进行改性以优化核苷类药物的生物活性具有重要意义。
[0003] 目前传统的五元碳环核苷的合成方法主要集中在嘌呤或嘧啶的碱基引入一个手 性的五元碳环。然而，手性五元碳环合成困难，合成步骤多，导致产物总收率较低。随着国 际上研究和生产核苷类新药的快速发展，对具有潜在抗病毒活性的手性五元碳环核苷的需 求越来越大，因此如何高效合成手性五元碳环核苷的研究迫在眉睫，刻不容缓。
【发明内容】
[0004] 为了解决现有技术的不足，寻求到一种简便、绿色、高效的不对称环加成方法来合 成手性五元碳环状核苷类似物，立足于解决此类化合物合成过程中原料昂贵，过程复杂的 问题，对核苷类药物的合成及应用提供了参考价值，为新型抗病毒及抗肿瘤药物的研究提 供了原料。
[0005] 为了实现本发明的目的，采用如下技术方案：一种不对称[3+2]环加成合成手性 五元碳环核苷类似物的方法，反应方程式如下：
[0006]
其中选自下列基团中的一种：Cl、H、甲氧基、乙氧基、哌啶、苄氧、二甲胺基、苯基；1?2选 自下列基团中的一种：H、NH2、C1 ;私选自下列基团中的一种：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄 基；心选自下列基团中的一种：甲基、乙基、异丙基、叔丁基；式中虚线表不的键为单键或者 双键，并且虚线所在的环为芳环。两个X可以相同，也可以不同。
[0007] 所述的方法具体步骤为：以CH2C12作溶剂，氮气保护下以加入Pd2 (dba) 3和配体L， 室温下搅拌20-30min，然后依次加入两种反应物，25摄氏度以下反应；
[0008] 其中：配体L的结构式为
[0009] 所述的方法具体步骤为：在氮气保护下以CH2C12作溶剂，将5mol%的 Pd2 (dba) 3 (0? 0025mmol)和lOmol% 的配体L(0? 005mmol)，室温下揽摔 20_30min，然后依次 加入a-碱基取代的丙烯酸酯（0. 05mmol)和烯丙基环丙烷（0. 075mmol，1. 5eq)，25摄氏度 反应；其中：配体L的结构式为：
[0010] 所述的手性五元碳环核苷类似物选自下列47个具体化合物中：
[0011]
[0012]
[0015] 本发明所述用于合成手性五元碳环核苷及其类似物的原料的步骤如下：
[0016]
[0017] 其中$选自下列基团中的一种：Cl、H、甲氧基、乙氧基、哌啶、苄氧、二甲胺基、苯 基；R2选自下列基团中的一种：H、NH2、C1朮选自下列基团中的一种：甲基、乙基、异丙基、叔 丁基、苄基。两个X可以相同，也可以不同。
[0018] 在本发明的一个优选实施方式中，合成所述的手性五元碳环核苷及其类似物的原 料选自以下21个具体化合物中的一个，具体为
[0019]
[0020] 在本发明的一个优选实施方式中，所述的用于合成手性五元碳环核苷类似物的原 料方法具体反应条件为：
[0021] 室温条件下，将噪呤（10.Ommol)，PPh3(lmmol),乙酸钠（5mmol)加入到60mL的甲 苯中，然后将乙酸（5mmol)丙炔酸乙酯（lOmmol)缓慢加入，氮气条件下105摄氏度回流。薄 层色谱检测至反应完全。
[0022] 本发明通过使用特定的手性催化剂和反应条件，能以高产率和高对映异构体过量 值得到手性产物。该反应具有操作简单、反应条件温和、催化剂便宜易得等几个优点，为合 成手性五元碳环核苷类似物提供了一条简洁实用的合成方法。
【具体实施方式】
[0023] 下面结合实施例对本发明做详细说明。
[0024] 实施例1
[0025] 本发明提供的不对称环加成反应式如下：
[0026]
[0027] 取一休朗克管，氮气保护下以5mol%的Pd2(dba)3和lOmol%的配体L，以新蒸的 CH2C12作溶剂，室温下搅拌20min，然后依次加入a-碱基取代的丙烯酸酯（〇. 〇5mmol)和烯 丙基环丙烷（〇.〇75臟〇1，1.5叫)，25摄氏度反应。通过薄层板检测〇1〇;经过柱层析得到 目标产物，收率 99%，eel= 91%，ee2 = 90%。
[0028] 4MIR(400MHz，CDC13) :S8. 68 (s，1H)，8. 34 (s，1H)，5. 63-5. 57 (m，1H)，5. 02(d ，J= 17.2Hz，lH)，4.93(d，J= 10.4Hz，lH)，4.23-4.16(m，2H)，3.86(q，J= 7.6Hz，lH), 3. 80(s, 3H), 3. 72(s, 3H), 3. 60(d,J= 14. 8Hz, 1H), 3. 40 (d,J= 15. 2Hz, 1H), 2. 98 (q,J =7.2Hz，lH)，2.46(q，J= 5.6Hz，lH)，1.13(t，J=7.2Hz，3H).13CNMR(100MHz，CDC13) :8 171. 4, 171. 2, 169. 2, 152. 1, 151. 5, 151. 2, 144. 1, 133. 4, 131. 4, 119. 2, 62. 9, 57. 2, 53 .5, 49. 7, 42. 2, 37. 1, 13. 8.HRMS:exactmasscalcdforC21H22ClN5〇4Na(M+Na)Requires m/z466. 1253,foundm/z466. 1255. 4 匪R(400MHz,CDC13): 5 8.69 (s，lH), 8.36 (s，l H)，5.82-5.73(m，lH)，5.46(d，J= 17.2Hz，1H)，5.37 (d，J= 10.4Hz，1H)，4.12 (q，J= 7. 2Hz, 2H), 4. 01 (d,J= 14. 8Hz, 1H), 3. 83 (s, 3H), 3. 81-3. 76 (m, 1H), 3. 69 (s, 3H), 2. 9 l(d，J= 15.2Hz, 1H), 2.77 (t，J= 13.2Hz, 1H), 2.56 (q，J= 6. 8Hz，lH), 1.08 (t，J= 7. 2Hz，3H).13CNMR(100MHz，CDC13) :S172. 5, 170. 7, 169. 0, 152. 3, 151. 7, 151. 2, 142. 5, 13 3. 2, 131. 6，120. 6, 71. 7, 62. 7, 57. 5, 53. 5, 53. 2, 50. 6, 44. 1，38. 1，13. 9.HRMS:exactmass calcdforC21H22ClN504Na(M+Na)Requiresm/z466. 1253,foundm/z466. 1255.
[0029] 实施例2
[0030]
[0031] 取一休朗克管，氮气保护下以5mol%的Pd2(dba)3和lOmol%的配体L，以新蒸的 CH2C12作溶剂，室温下搅拌20min，然后依次加入a-碱基取代的丙烯酸酯（〇. 〇5mmol)和烯 丙基环丙烷（〇.〇75臟〇1，1.5叫)，25摄氏度反应。通过薄层板检测〇1〇;经过柱层析得到 目标产物，收率 80%，eel= 81. 4%，ee2 = 72. 5%。
[0032] 虫NMR(400MHz，CDC13) :S7. 87(s，1H)，5. 61-5. 52(m，1H)，5. 17(s，2H)，5. 05(d，J =17. 2Hz, 1H), 4. 97 (d,J= 10. 4Hz, 1H), 4. 23-4. 15 (m, 2H), 3. 77 (s, 3H), 3. 72 (s, 3H), 3. 5 2 (d,J= 15. 2Hz, 1H), 3. 31 (d,J= 14. 8Hz, 1H), 2. 85 (q,J= 7. 2Hz, 1H), 2. 57-2. 51 (m, 2H) ，1. 16(t,J= 7. 2Hz, 3H).13CNMR(100MHz,CDC13) :S171. 5, 171. 5, 169. 6, 158. 5, 154. 0, 14 1. 2, 133. 6, 118. 9, 71. 9, 62. 6, 57. 4, 53. 4, 53. 3, 49. 3, 41. 8, 37. 2, 13. 8.HRMS:exactmass calcdforC19H22ClN506Na(M+Na)Requiresm/z474. 1151,foundm/z474. 1149.:HNMR( 400MHz,CDC13) :S8. 01 (s, 1H)，5. 80-5. 71 (m, 1H)，5. 42 (d,J= 16. 8Hz, 1H)，5. 33 (d,J= 10. 0Hz, 1H), 5. 08 (s, 2H), 4. 16-4. 07 (m, 2H), 3. 95 (d,J= 15. 2Hz, 1H), 3. 83 (s, 3H), 3. 71 ( s, 3H), 2. 79 (d,J= 15. 2Hz, 1H), 2. 67 (t,J= 13. 0Hz, 1H), 2. 59-2. 54 (m, 2H), 1. 09 (t,J= 7. 2Hz, 3H).13CNMR(100MHz,CDC13) :S172. 6, 171. 0, 169. 5, 158. 6, 154. 2, 139. 4, 133. 4, 12 8. 5, 125. 2, 120. 2, 71. 2, 62. 4, 57. 6, 52. 5, 50. 4, 44. 0, 38. 0, 35. 1, 14. 0.HRMS:exactmass calcdforC19H22ClN506Na(M+Na)Requiresm/z474. 1151,foundm/z474. 1150.
[0033] 实施例3
[0034]
[0035] 取一休朗克管，氮气保护下以5mol%的Pd2(dba)3和10mol%的配体L，以新蒸的 CH2C12作溶剂，室温下搅拌20min，然后依次加入a-碱基取代的丙烯酸酯（〇. 〇5mmol)和烯 丙基环丙烷（〇.〇75臟〇1，1.5叫)，25摄氏度反应。通过薄层板检测〇1〇;经过柱层析得到 目标产物，收率 93%，eel= 90. 5%，ee2 = 79. 5%。
[0036] 4匪1?(4001抱，〇)(：13):5 8.95(8，111)，8.77((1，了 = 7.6抱，211)，8.35(8，111)，7.58-7. 52 (m, 3H), 5. 71-5. 63 (m, 1H), 5. 05 (d,J= 17. 2Hz, 1H), 4. 95 (d,J= 10. 4Hz, 1H), 4. 26-4. 16 (m, 2H), 3. 91-3. 86 (m, 1H), 3. 80 (s, 3H), 3. 70 (s, 3H), 3. 65 (d,J= 15. 2Hz, 1H), 3. 43 (d,J=15. 2Hz, 1H), 2. 98 (q,J= 6. 8Hz, 1H), 2. 54 (q,J= 5. 2Hz, 1H), 1. 13 (t,J= 7. 2Hz, 3H).13C NMR(100MHz,CDC13) :S171. 5, 171. 4, 169. 7, 154. 8, 152. 0, 143. 1，133. 8, 131. 0, 129. 7, 12 8. 6，118. 8, 71. 9, 70. 0, 62. 7, 57. 3, 53. 4, 53. 4, 49. 7, 42. 3, 37. 2，13. 9.HRMS:exactmass calcdforC25H26N406Na(M+Na)requiresm/z501. 1745,foundm/z501. 1745.^NMR(400M Hz，CDCl3):S8.97(s，lH)，8.78(d，J= 7.6Hz，2H)，8.41(s，lH)，7.59-7.53(m，3H)，5.86-5. 77 (m, 1H), 5. 48 (d,J= 17. 2Hz, 1H), 5. 37 (d,J= 10. 4Hz, 1H), 4. 16-4. 08 (m, 3H), 3. 88-3. 81 (m, 4H), 3. 69 (s, 3H), 2. 96 (d,