一种炔基取代吡咯类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种取代吡咯类化合物的合成方法，更特别地涉及一种炔基取代吡咯 类化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 近年来，构建功能性的吡咯类化合物已经吸引了众多科研工作者的兴趣，这是由 于吡咯类化合物在药物合成、材料设计等领域具有优异的应用潜力。采用炔基修饰吡咯的 方式可以改善化合物的刚性、电学性质等，这使得炔基吡咯类化合物的研究意义凸显。
[0003] 现有技术中已经报道了直接的C-H炔基化反应方法，作为例举如下所示：
[0004] Teresa de Haro 等（"Gold-Catalyzed Ethynylation of Arenes"，J. Am. Chem. Soc.，2010, 132, 1512-1513)报道了一种芳烃与缺电子炔烃进行直接C-H偶联反应的方法， 其反应式如下：
[0005]
[0006] Jonathan P. Brand 等（"Direct Alkynylation of Indole and Pyrrole Heterocycles"，Angew. Chem. Int. Ed, 2009, 48, 9346-9349)报道了一种吲噪或吡略杂环化 合物的直接炔基化反应方法，表现出了多种官能团的耐受性，其反应式如下：
[0007]
[0008] 如上所述，虽然现有技术中公开了多种炔基取代化合物的合成方法，但炔基取代 吡咯类化合物的合成方法仍报道很少，且具有一定的挑战性，并且现有技术中这些合成方 法的收率又不尽如人意。
[0009] 有鉴于此，本发明旨在通过对金属催化化学的大量实验研究，契合当今复合催化 的研究热点，而提供一种炔基取代吡咯类化合物的合成方法，通过试剂的选择和特定组合 而大大改善了反应收率，且降低了生产能耗，能够充分满足化学医药等领域的应用需求，使 得该方法极具市场潜力。
【发明内容】
[0010] 为了克服上述所指出的诸多缺陷和寻求炔基取代吡咯类化合物的合成方法，本发 明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0011] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（III)所示炔基取代吡咯类化 合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，向有机溶剂中依次加入下式（I)化合物、 下式（II)化合物、催化剂、有机配体、碱和促进剂，在50-70°C下搅拌反应4-8小时，经后处 理而得到所述式（III)化合物
[0012]
[0013] 其中，R1选自C ^C6烷基或苯基；
[0014] R2选自H、C fC6烷基或卤素；
[0015] R3选自C fC6烷基或苄基；
[0016] R4选自H、C「C6烷基、氰基或卤素；
[0017] X为卤素。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素为氟、氯、溴、碘原子。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为dppePdCl2(l，2-双二苯基膦 乙烷氯化钯）、Pd (PhCN)2Cl2 (二（氰基苯）二氯化钯）、乙酰丙酮钯（PcKacac)2)、 (八-七3?11〇8)2?(1〇1 2(二叔丁基-(4-二甲氨基苯基）膦二氯化钯）或？(1〇12((3〇(1)(1，5-环辛 二稀氯化钯）中的任意一种，最优选为（A_taPhos) 2PdCl2。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述有机配体为下式L1-L3中的任意一种，
[0022]
[0023] 最优选为Ll。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述碱为NaOH、碳酸钠、乙酸钠、乙酸钾、二乙醇胺、 二乙醇胺、二异丙醇胺、叔丁醇钠、1，4-二氣杂二环[2. 2. 2]辛烧（DABCO)或N, N-二异丙基 乙胺（DIPEA)中的任意一种，最优选为DIPEA。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为CuOTf (三氟甲磺酸亚铜）、 Cu(0Tf)2(三氟甲磺酸铜）、氯化铜、溴化铜、氯化亚铜或碘化亚铜中的任意一种，最优选为 CuOTf (三氟甲磺酸亚铜）。
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为氯苯类化合物与聚乙二醇 200 (PEG-200)的混合物；其中，所述氯苯类化合物为氯苯、1，2-二氯苯或对二氯苯中的任 意一种。
[0027] 所述有机溶剂最优选为1，2-二氯苯与聚乙二醇200 (PEG-200)的等体积混合物。
[0028] 其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:1. 5-2. 2,例如 1:1. 5、1:1· 8、1:2· 1 或 1:2. 2。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，所述式（II)化合物与催化剂的摩尔比为 1:0. 05-0. 08,例如可为 1:0. 05、1:0. 06、1:0. 07 或 1:0. 08。
[0031] 在本发明的所述合成方法中，所述式（II)化合物与有机配体的摩尔比为 1:0. 1-0. 15,例如可为 1:0. 1、1:0. 12、1:0. 14 或 1:0. 15。
[0032] 在本发明的所述合成方法中，所述式（II)化合物与碱的摩尔比为1:2-3,例如可 为 1:2、1:2·5 或 1:3。
[0033] 在本发明的所述合成方法中，所述式（II)化合物与促进剂的摩尔比为 1:0. 1-0. 2,例如可为 1:0. 1、1:0. 15 或 1:0. 2。
[0034] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下：反应结束后，将反 应体系自然冷却至室温，然后过滤，将滤液PH值调节至6-6. 5,然后用饱和食盐水充分洗 涤，再用二氯甲烷充分萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，残留物过硅胶快速柱色谱分离， 以等体积的乙酸乙酯与丙酮的混合物作为洗脱液，从而得到所述式（III)化合物。
[0035] 综上所述，本发明提供了一种炔基取代吡咯类化合物的合成方法，所述方法通过 催化剂、有机配体、碱、促进剂和有机溶剂的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产 物，为该类化合物的合成提供了全新方法，在有机合成尤其是医药中间体合成技术领域具 有良好的应用前景和工业化生产潜力。
【具体实施方式】
[0036] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0037] 实施例1
[0038]
[0039] 室温下和氮气氛围下，向有机溶剂（为1，2-二氯苯与PEG-200的等体积混 合物）中，加入IOOmmol上式（I)化合物、150mmol上式（II)化合物、5mmol催化剂 (A-taPhos) 2PdCl2、IOmmol 有机配体 LI、200mmol 碱 DIPEA 和 IOmmol 促进剂 CuOTf，然后升 温至50°C，并在该温度下搅拌反应8小时；
[0040] 反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后过滤，将滤液pH值调节至6-6. 5， 然后用饱和食盐水充分洗涤，再用二氯甲烷充分萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，残留 物过硅胶快速柱色谱分离，以等体积的乙酸乙酯与丙酮的混合物作为洗脱液，从而得到上 式（ΠΙ)化合物（其中Et为乙基、Ph为苯基），产率为97. 6%。
[0041] 1H NMR(CDC13, 400MHz) : δ I. 22(t, J = 7. 2Hz, 3H), 4. 23 (q, J = 7. 2Hz,2H),6. 87-6. 92 (m, 2H), 7. 09-7. 16 (m, 3H), 7. 21-7. 31 (m, 11H), 7. 33-7. 36 (m, 2H), 7. 44 (dd, J = 7. 2Hz, I. 2Hz, 2H)。
[0042] 实施例2
[0043]
[0044] 室温下和氮气氛围下，向有机溶剂（为1，2-二氯苯与PEG-200的等体积混 合物）中，加入IOOmmol上式⑴化合物、180mmol上式（II)化合物、7mmol催化剂 (A-taPhos) 2PdCl2、12mmol 有机配体 Ll、250mmol 碱 DIPEA 和 15mmol 促进剂 CuOTf，然后升 温至60°C，并在该温度下搅拌反应6小时；
[0045] 反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后过滤，将滤液pH值调节至6-6. 5， 然后用饱和食盐水充分洗涤，再用二氯甲烷充分萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，残留 物过硅胶快速柱色谱分离，以等体积的乙酸乙酯与丙酮的混合物作为洗脱液，从而得到上 式（III)化合物（其中Bn为苄基），产率为97. 8%。
[0046] 1H NMR(O)Cl3, 400MHz) : δ 1. 88 (s，3H)，2. 31 (s，3H)，5. 38-5. 47 (m，2H)，7. 08-7. 14 (m，2H)，7· 19-7. 24 (m，8H)，7· 26-7. 27 (m，1H)，7· 29-7. 36 (m，6H)，7· 53-7. 55 (m，2H)。
[0047] 实施例3
[0048]
[0049] 室温下和氮气氛围下，向有机溶剂（为1，2-二氯苯与PEG-200的等体积混 合物）中，加入IOOmmol上式⑴化合物、220mmol上式（II)化合物、8mmol催化剂 (A-taPhos) 2PdCl2、15mmol 有机配体 Ll、300mmol 碱 DIPEA 和 20mmol 促进剂 CuOTf，然后升 温至70°C，并在该温度下搅拌反应4小时；
[0050] 反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后过滤，将滤液pH值调节至6-6. 5， 然后用饱和食盐水充分洗涤，再用二氯甲烷充分萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，残留 物过硅胶快速柱色谱分离，以等体积的乙酸乙酯与丙酮的混合物作为洗脱液，从而得到上 式（III)化合物（其中Bn为苄基），产率为97. 5%。
[0051] 1H NMR (CDCl3