2，3-二氧代吲哚啉-1-n-苯基乙酰胺衍生物和制备方法以及在制备抗癫痫药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类药用化合物及其制备方法，具体是一种用作抗癫痫药的2, 3-二 氧代吲哚啉-I-N-苯基乙酰胺衍生物及其可药用酸的加成盐、其制备方法以及在制备抗癫 痫药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 癫痫是用于描述一组慢性惊厥病症的集合术语，这些症状的共同特征是发生暂时 性癫痫发作并伴随有意识丧失或障碍。临床应用中已有多种抗癫痫药可供使用，如苯妥英、 苯巴比妥、丙戊酸、卡马西平、拉莫三嗪等，尽管这些药物都能够在不同程度上用于治疗或 缓解各种癫痫病人的痛苦，但其存在副作用和难受性，从而限制了它们的长期使用。为了 消除或降低毒副作用和改善治疗效果，需要具有新的结构特征和新的作用机理的新型化合 物。
【发明内容】
[0003] 本发明所要解决的一个技术问题是针对现有技术的现状提供一可以作为抗癫痫 的新型2, 3-二氧代吲哚啉-I-N-苯基乙酰胺衍生物及其可药用酸的加成盐。
[0004] 本发明所要解决的又一个技术问题是针对现有技术的现状提供一种包含有上述 衍生物及其可药用酸的加成盐的药物组合物。
[0005] 本发明所要解决的另一个技术问题是针对现有技术的现状提供一种2, 3-二氧代 吲哚啉-I-N-苯基乙酰胺衍生物及其可药用酸的加成盐，以及它们的化合物在制备抗癫痫 药中的应用。
[0006] 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种由式（I)表示的2,3_二氧代 吲哚啉-I-N-苯基乙酰胺衍生物：
[0007]
[0008] 式中，R选自为H或处于苯环任意取代位置及任意取代数的卤素、烷基。
[0009] 式（I)中 R 为 o_CH3、m_CH3、p_CH3、p_F、p-Cl、ρ-Br。注：〇-、m-、p-分别代表苯环 的邻位、间位及对位，本专利以下内容表示同此。
[0010] 在2, 3-二氧代吲哚啉-I-N-苯基乙酰胺衍生物可药用酸的加成盐，其中可药用酸 包括：盐酸、硫酸、磷酸、马来酸、柠檬酸。
[0011] 本发明还包括一种药物组合物，其包括由通式I表示的任何一种化合物、其与可 药用酸的加成盐中的任一化合物，以及至少一种可药用赋型剂。
[0012] 所述的可药用赋型剂为惰性无毒赋性剂。在本发明的药物组合物中，可特别提及 适合口腹、非肠道（静脉或皮下）和鼻内途径给药的那些片剂或糖衣片剂、舌下片剂、明胶、 胶囊、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤用凝胶剂、可注射制剂或可饮用悬浮液。
[0013] 本发明还提供一种制备由通式I所示的化合物的方法，该方法以通式II为起始物 质：
[0014]
[0015] 与吲哚满酮或者取代的吲哚满酮反应，用乙醇重结晶得到由通式I表示的化合 物。
[0016] 所述与吲哚满酮或者取代的吲哚满酮反应的具体步骤如下：
[0017] 于50mL圆底烧瓶中加入30mLDMF，冰浴下加入3mmol吲哚满酮或者取代的吲哚满 酮lg，搅拌溶解后，一次性加入7. 2mmol K2CO3 lg，搅拌至室温后继续搅拌lh，加入3mmol N-氯乙酰基苯胺Ig和6mmol碘化钾0. 5g，升温至80°C反应8h，TLC监测反应直至反应完全； 冷却至室温，加入约6倍反应液体积的蒸馏水，滴加稀盐酸调节溶液pH值3-4,搅拌lOmin， 抽滤，冷水水洗数次，红外干燥，粗产品用乙醇重结晶得化合物I。
[0018] 本发明的如上述2, 3-二氧代吲哚啉-I-N-苯基乙酰胺衍生物及可药用酸的加成 盐和药物组合物在制备抗癫痫药中的应用。
[0019] 与现有技术相比，本发明具有如下优点：本发明化合物具有抗惊厥特性，从而使得 它们可用作抗癫痫化合物。本发明所合成的新化合物的药理实验结果表明在l〇〇mg/kg剂 量下显示抗惊厥作用，具有抗惊厥、抗癫痫作用活性，而且神经毒性很低；保护指数P即神 经毒性与有效剂量的比TD M/ED5。大于上市药苯巴比妥和卡马西平，说明其安全性高于上 市药苯巴比妥和卡马西平，现临床应用的抗癫痫药的最大不良反应为对神经系统的毒性反 应.所以，现开发新的抗癫痫药，其神经毒性是重要评价指标，本发明的化合物的最大的优 点是神经毒性很低，从小鼠急性毒性的实验结果表明本发明化合物的全身毒性也很低，另 外，本发明制备2,3-二氧代吲哚啉-I-N-苯基乙酰胺衍生物的方法具有反应时间灵活，收 率较高，操作简便，适用范围广的特点，适用于工业化生产。
【具体实施方式】
[0020] 以下通过实施例对本发明作进一步说明。
[0021] 实施例1附表1. 2, 3-二氧代吲哚啉-I-N-苯基乙酰胺衍生物物理常数
[0022]
[0023] (a)制备2-(2, 3-二氧代吲哚啉-H-N-苯基乙酰胺
[0024] 于50mL圆底烧瓶中加入30mLDMF，冰浴下加入3mmol Π 引噪满酮lg，搅拌溶 解后，一次性加入7. 2mmol K2CO3 lg，搅拌至室温后继续搅拌lh。加入3mmol N-氯 乙酰基苯胺Ig和6mmol碘化钾0. 5g，升温至80°C反应8h，TLC监测反应直至反应 完全。冷却至室温，加入约6倍反应液体积的蒸馏水，滴加稀盐酸调节溶液pH值 3-4,搅拌lOmin，抽滤，冷水水洗数次，红外干燥，粗产品用乙醇重结晶得2-(2, 3-二 氧代吲哚啉-1-) -N-苯基乙酰胺。熔点：228~229 °C，收率73 %。IR(KBr) cm_ 1: 3321，1708-1768, 1508-1664, 1025-1253. 1H-匪R (CDCl3, 300MHz) : δ 9. 90 (1H，s，-NH)， 7. 26-7. 56 (5Η, m, -C6H5), 6. 93-7. 64 (4H, m, -C6H4), 4. 57 (2H, s, -CH2). 13C-NMR (CDCl3, 75M Hz) : 181. 55, 164. 33, 158. 78, 150. 87, 140. 69, 138. 16, 137. 49, 128. 81, 126. 64, 124. 34, 120 .27, 117. 34, 109. 25, 98. 72, 45. 44. Anal. Calcd. for C16H12N2O3: C, 68. 56 ；H, 4. 32 ；0, 17. 13. Found:C, 68. 46 ;H, 4· 24 ;0, 17. 04.MS m/z:281(M+l) 〇
[0025] (b)制备2-(7-甲基-2, 3-二氧代吲哚啉-H-N-苯基乙酰胺
[0026] 于50mL圆底烧瓶中加入30mL DMF，冰浴下加入3mmol 7-甲基吲噪满酮lg，搅 拌溶解后，一次性加入7. 2mmol K2CO3Ig,搅拌至室温后继续搅拌lh。加入3mmol N-氯 乙酰基苯胺1.0 lg和6mmol碘化钾0. 5g，升温至80 °C反应8h，TLC监测反应直至反应完 全。冷却至室温，加入约6倍反应液体积的蒸馏水，滴加稀盐酸调节溶液pH值3-4,搅 拌lOmin，抽滤，冷水水洗数次，红外干燥，粗产品用乙醇重结晶得2-(7-甲基-2, 3-二 氧代吲哚啉-1-) -N-苯基乙酰胺。熔点：243~245 °C，收率70 %。IR(KBr) cm_ ^3336, 1732, 1651，1252. 1H-匪R(CDC13, 300MHz) : δ 9. 99(1H，s，-NH)，7. 28-7. 55(5H，m, -C6H5), 7· 02-7. 64 (3H, m, -C6H3), 4· 78 (2H, s, -CH2), 2· 45 (3H, s, -CH3) · 13C-匪R (CDCl3, 75M Hz) : 182. 49, 164. 77, 158. 59, 150. 87, 140. 58, 138. 27, 136. 68, 128. 81, 126. 27, 124. 32, 12 0. 45, 116. 38, 108. 97, 99. 79, 44. 84, 18. 35. Anal. Calcd. for C17H14N2O3: C, 69. 38 ；H, 4. 79 ； 0, 16.31.Found:C，69.23 ;H，4.82 ;0, 16.24.MS m/z:295(M+l)。
[0027] (c)制备2-(6-甲基-2, 3-二氧代吲哚啉-H-N-苯基乙酰胺
[0028] 于50mL圆底烧瓶中加入30mL DMF，冰浴下加入3mmol 6-甲基吲噪满酮lg，搅 拌溶解后，一次性加入7. 2mmol K2CO3Ig,搅拌至室温后继续搅拌lh。加入3mmol N-氯 乙酰基苯胺1.0 lg和6mmol碘化钾0. 5g，升温至80 °C反应8h，TLC监测反应直至反应完 全。冷却至室温，加入约6倍反应液体积的蒸馏水，滴加稀盐酸调节溶液pH值3-4,搅 拌10min，抽滤，冷水水洗数次，红外干燥，粗产品用乙醇重结晶得2-(6-甲基-2, 3-二 氧代吲哚啉-1-) -N-苯基乙酰胺。熔点：268~269 °C，收率75 %。IR(KBr) cm_ ^3450, 1731，1649, 1251. 1H-匪R(CDC13, 300MHz) : δ 9. 84(1H，s，-NH)，7. 22-7. 45(5H，m, -C6H5), 6· 85-7. 48 (3H, m, -C6H3), 4· 47 (2H, s, -CH2), 2· 50 (3H, s, -CH3) · 13C-匪R (CDCl3, 75M Hz) : 183. 45, 164. 73, 158. 58, 151. 27, 140. 73, 138. 00, 137. 60, 128. 73, 126. 23, 124. 31, 12 0. 33, 116. 50, 107. 85, 95. 71, 45. 94, 18. 04. Anal. Calcd. for C16H12N2O3: C, 69. 38 ；H, 4. 79 ； 0, 16.31.Found:C，69.27 ;H，4.59 ;0, 16.25.MS m/z:295(M+l)。
[0029] (d)制备2-(5-甲基-2, 3-二氧代吲哚啉-H-N-苯基乙酰胺
[0030] 于50mL圆底烧瓶中加入30mL DMF，冰浴下加入3mmol 5-甲基吲噪满酮lg，搅 拌溶解后，一次性加入7. 2mmol K2CO3Ig,搅拌至室温后继续搅拌lh。加入3mmol N-氯 乙酰基苯胺1.0 lg和6mmol碘化钾0. 5g，升温至80 °C反应8h，TLC监测反应直至反应完 全。冷却至室温，加入约6倍反应液体积的蒸馏水，滴加稀盐酸调节溶液pH值3-4,搅 拌lOmin，抽滤，冷水水洗数次，红外干燥，粗产品用乙醇重结晶得2-(6-甲基-2, 3-二 氧代吲哚啉-1-) -N-苯基乙酰胺。熔点：249~250 °C，收率84 %。IR(KBr) cm_ ^3345, 1733, 1649, 1251. 1H-匪R(CDC13, 300MHz) : δ 9. 90(1H，s，-NH)，7. 23-7. 48(5H，m， -C6H5)，6· 78-7. 60 (3H, m, -C6H3)，4· 47 (2H, s, -CH2)，2· 27 (3H, s, -CH3) · 13C-匪R (CDCl3, 75M Hz) : 183. 30, 164. 77, 158. 78, 148. 51, 138. 83, 138. 10, 133. 62, 128. 75, 125. 24, 124. 29, 120 .32, 117. 78, HO. 51, 43. 52, 20. 71. Anal. Calcd. for C16H12N2O3: C, 69. 38 ；H, 4. 79 ；0, 16. 31. Found:C,69.43 ;H,4.69 ;0, 16.20.MS m/z:295(M+l)。
[0031] (e) 2-(5-氟-2, 3-二氧代吲哚啉-H-N-苯基乙酰胺
[0032] 于50mL圆底烧瓶中加入30mL DMF，冰浴下加入3mmol 5-氟Π 引噪满酮lg，搅拌溶 解