一种合成盐酸尼卡地平的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗心脑血管病症的药物制备方法，具体 涉及合成盐酸尼卡地平[2, 6-二甲基-4-间硝基苯基-1，4-二氢吡啶-3, 5-二羧酸甲 酯-2_(N-苄基-N-甲胺基）乙酯盐酸盐]的新方法，同时涉及盐酸尼卡地平α-晶型和 β -晶型的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸尼卡地平，别名盐酸硝苯苄胺啶，盐酸尼卡基啶，是一种淡黄色粉末或类白 色结晶性粉末，化学名称：2, 6-二甲基-4-间硝基苯基-1，4-二氢吡啶-3, 5-二羧酸甲 酯-2-(Ν-苄基-N-甲胺基）乙酯盐酸盐，结构式如下：
[0003]
[0004] 盐酸尼卡地平是二氢吡啶类强效钙拮抗剂，能抑制钙离子内流，选择性地抑制脑 和冠脉的磷酸二酯酶使细胞内CAMP水平上升，从而松弛血管平滑肌，产生明显扩张血管作 用，从而实现迅速降压，显著增加脑血流量，治疗高血压、脑血管病、脑血栓形成或脑溢血后 遗症及动脉硬化症效果显著，同时对冠心病、心绞痛也有一定疗效。盐酸尼卡地平因其高 效、适用症广和副作用小等优点，颇受市场喜爱。
[0005] 目前，已有对盐酸尼卡地平进行合成研究的文献。近年来，日本山之内制药公司 和lujubo Antoncic等先后公开了几种盐酸尼卡地平的合成方法（专利号：DE2407115， US3985758, US4769465)，如路线1~路线4。路线1如下：
[0013] 路线1~路线4中所述的合成方法不仅产品总收率较低，且难以获得高质量的盐 酸尼卡地平。例如，US3985758实施案例29中（如路线3)采用3-氨基-2-丁烯酸-2' -(N-苄 基-N-甲基）胺基乙酯和3-甲基-4- (3' -硝基苯基）-3- 丁烯酸甲酯为原料，在异丙醇溶剂 中回流反应，再经盐酸酸化、浓缩、乙酸乙酯结晶得到盐酸尼卡地平粗品，粗品经甲醇溶解、 浓缩，再加入丙酮结晶得到α-晶型盐酸尼卡地平，产品收率42%。同时，采用异丙醇作为 溶剂，在长时间高温下反应还存在溶剂异丙醇与两种原料存在发生酯交换的可能，无形中 增加了产品的质量风险和后处理难度。
【发明内容】
[0014] 本发明的目的在于克服上述现有技术的缺点，采用3-氨基-2- 丁烯酸-2' -(N-苄 基-N-甲基）胺基乙酯和3-甲基-4-(3'_硝基苯基）-3-丁烯酸甲酯为原料，对盐酸尼卡 地平的合成工艺进行了改进优化，提供了一种生产工艺操作简单，节约成本，便于大生产， 且可以简便得到高纯度、高收率的α-晶型盐酸尼卡地平和β-晶型盐酸尼卡地平的制备 方法。
[0015] 本发明公开了盐酸尼卡地平合成路线图，如附图2。
[0016] 如路线5所示，本发明公开的合成盐酸尼卡地平的方法是以3-氨基-2-丁烯 酸-2' - (N-苄基-N-甲基）胺基乙酯和3-甲基-4- (3' -硝基苯基）-3- 丁烯酸甲酯为原料， 在惰性溶剂中反应，TLC或HPLC跟踪反应至完全，脱色过滤，滤液浓缩至粘稠，加入结晶溶 剂溶解，活性炭脱色，降温至适当温度，盐酸成盐结晶，即可得到高纯度的α -晶型盐酸尼 卡地平或β -晶型盐酸尼卡地平，路线5如下：
[0018] 本发明的有益效果在于提供了可以得到高纯度、高收率的α -晶型盐酸尼卡地平 或β-晶型盐酸尼卡地平的合成方法。
[0019] 本发明公开的合成盐酸尼卡地平的惰性溶剂为与两种原料发生不能酯交换或其 它反应的溶剂，包括甲醇、氯仿、甲苯、正己烷、四氯化碳、二氯甲烷、丙酮等，优选甲醇、二氯 甲烷和丙酮。
[0020] 本发明公开的盐酸尼卡地平的结晶溶剂包括甲醇、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、丙 酮及其混合溶剂等。制备α-晶型盐酸尼卡地平时优选甲醇、氯仿、丙酮及其混合溶剂，制 备β -晶型盐酸尼卡地平时优选甲醇、丙酮及其混合溶剂。
[0021] 本发明公开的制备α -晶型盐酸尼卡地平的盐酸成盐温度为10~50°C，优选 20 ~40 °C。
[0022] 本发明公开的制备β-晶型盐酸尼卡地平的盐酸成盐温度为-30~10°C，优 选-20 ~(TCo
[0023] 本发明盐酸尼卡地平α -晶型，熔点179~185°C，使用Cu-Ka辐射，以2 Θ角度 表示的X-射线粉末衍射在22±0. 2有极强吸收峰，在8±0. 2,14±0. 2,16±0. 2,18±0. 2， 26±0· 2,有较强特征峰，在 12±0· 2,15±0· 2,20· 5±0· 2,21±0· 2,23±0· 2,27±0· 2， 29±0. 2,30±0. 2,32±0. 2还有较弱特征峰。
[0024] 本发明盐酸尼卡地平β-晶型，熔点167~171°C，水溶性优于α -晶型，使用 Cu-Ka辐射，以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射在22±0. 2处有极强特征峰，在20. 5±0. 2 处有较强特征峰，在8±0. 2，14±0. 2，16±0. 2，16±0. 2，19±0. 2,32±0. 2处有较弱特征 峰。
【附图说明】
[0025] 图1为本发明的α -晶型盐酸尼卡地平粉末X-射线衍射图；
[0026] 图2为本发明的β -晶型盐酸尼卡地平粉末X-射线衍射图；
[0027] 图3为本发明的α -晶型盐酸尼卡地平IH-NMR谱图；
[0028] 图4为本发明的β -晶型盐酸尼卡地平IH-NMR谱图。
【具体实施方式】
[0029] 下面结合附图对本发明做进一步详细描述：
[0030] 实施案例1 :丙酮作为溶剂合成α -晶型盐酸尼卡地平
[0031 ] 将250kg丙酮抽入PM-R-C-Ol反应罐，打开搅拌，打开投料口，依次加入 100kg3-氨基-2- 丁烯酸-2' - (N-苄基-N-甲基）胺基乙酯、100kg3-甲基-4- (3' -硝基苯 基）-3- 丁烯酸甲酯盖好投料口。加热至50°C，保温反应8h，加入Ikg活性炭脱色，过滤，滤 液，降温至35°C，加入44kg盐酸，30~35°C下搅拌结晶12h，离心、烘干得148kg α -晶型 盐酸尼卡地平，黄绿色结晶性粉末，熔点：182~184°C，HPLC含量：99. 2%，收率76. 68%。
[0032] 实施案例2 :氯仿作为溶剂合成α -晶型盐酸尼卡地平
[0033] 将250kg氯仿抽入PM-R-C-Ol反应罐，打开搅拌，打开投料口，依次加入 100kg3-氨基-2- 丁烯酸-2' - (N-苄基-N-甲基）