制备异噁唑啉类化合物及其中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物的制备。更具体地说，本发明涉及制备异噁唑啉类化合物及其 中间体的方法。
【背景技术】
[0002] 中国专利ZL99113093. 6披露了用作杀菌剂的杂环取代的异噁唑啉类化合物及其 制备方法，该方法包括将3-吡啶基酮、5-嘧啶基酮等杂环基酮与R-NHOH如N-甲基羟胺盐 酸盐在乙酸钠存在下反应制得中间体亚硝酮（也称为硝酮），然后使该硝酮与取代的烯烃 发生1，3-偶极环加成反应，生成杂环取代的异噁唑啉类化合物，所得化合物为包含异构体 A和B的油状物。该专利还描述了制备中间体硝酮的反应可在合适的质子溶剂中进行，所 述溶剂例如为甲醇、乙醇，优选乙醇；反应后除去该溶剂，然后加入二氯甲烷，过滤除掉不溶 物，蒸干滤液得到该硝酮，其状态为固体或蒸馏结束所剩的液体油状物。
[0003] 中国专利ZL200510046262. 2披露了一种制备芳环取代的异噁唑啉类化合物的方 法，该方法直接以硝酮和单取代芳基乙烯为原料，在路易斯酸或有机酸类催化剂的存在下， 使所述原料发生1，3-偶极环加成反应，得到所述芳环取代的异噁唑啉类化合物。
[0004] 但是，仍然需要进一步优化工艺过程，提高化合物的合成收率，以减少原料的消 耗，从而满足工业化规模生产可用作杀菌剂的异噁唑啉类化合物的需要。
【发明内容】
[0005] 本发明的一个目的是要改进中间体硝酮的合成工艺，以得到高质量的硝酮。为此， 本发明提供了一种制备硝酮溶液的方法，该方法包括以下步骤：
[0006] a)在反应介质中，使式I所示的吡啶基酮与式II所示的羟胺盐反应，得到包含式 III所示硝酮的液体物料，反应式如下：
[0007]
[0008] 其中，R1、R3各自独立地为甲基或乙基；以及
[0009] b)将所述液体物料减压蒸馏；
[0010] 其中，在所述减压蒸馏之前或减压蒸馏过程中加入芳烃类溶剂，从而在所述减压 蒸馏后得到式III所示的硝酮在所述芳烃类溶剂中的硝酮溶液。
[0011] 本发明的另一个目的是要改进异噁唑啉类化合物（即原药）的合成工艺，以提高 原药的合成收率。为此，本发明提供了一种制备异噁唑啉类化合物的方法，该方法包括使根 据本发明所述的方法制备的含有式ΠΙ所示的硝酮在芳烃类溶剂中的硝酮溶液与式IV所 示的取代苯乙烯发生环加成反应，生成式V所示的异噁唑啉类化合物，反应式如下：
[0012]
[0013] 其中，R^R3定义同上；R2选自（C1-C3)烷基、（C1-C3)烷氧基、卤代（C1-C3)烷基、 卤素、氰基中的一种。
[0014] 本发明的再一个目的是要开发原药的后处理工艺，以得到高纯度的固体产品。为 此，本发明提供了一种后处理方法，该方法包括在所述环加成反应结束之后，对所得的包含 式V所示异噁唑啉类化合物的产出物料进行以下后处理步骤：
[0015] 在0~80°C的温度下，向所述产出物料中加入水，并将pH调节至2~7,使得所述 异噁唑啉类化合物溶解于水相中；
[0016] 分离出所述水相；
[0017] 在-20~60°C的温度下，将所述水相的pH调节至7~14,使得固体析出，得到固 液混合物；以及
[0018] 将所述固液混合物过滤，得到固体形式的异噁唑啉类化合物。
[0019] 本发明还包括提供由此得到的异噁唑啉类化合物固体。该固体中异噁唑啉类化合 物的含量可超过95wt%。
[0020] 本发明优化了中间体硝酮的合成工艺，由于在合成反应和/或减压蒸馏时添加了 保护溶剂（即芳烃类溶剂），因而使得中间体硝酮的稳定性和质量更好。所得的硝酮以硝酮 溶液（包含硝酮和保护溶剂，或者包含硝酮、保护溶剂及少量其他溶剂（其他溶剂的量不超 过溶液总量的20wt%、15wt%、10wt%、5wt%、2. 5wt%、lwt%或更少））的形式出料，可直 接用于后续的原药合成工艺。
[0021] 本发明还优化了原药合成工艺，提高了合成收率，能够大幅度降低制备成本，因而 能够满足工业化规模生产的需要。
[0022] 本发明开发的原药结晶工艺，能够得到高纯度的固体产品（固体中异噁唑啉类化 合物的含量> 95wt% )。
【具体实施方式】
[0023] 为了使本领域技术人员更好地理解本发明，下文参照具体实施方案提供了更详细 的描述，但是本发明并不局限于此。
[0024] 本发明的制备硝酮溶液的方法，包括以下步骤：
[0025] a)在反应介质中，使式I所示的吡啶基酮与式II所示的羟胺盐反应，得到包含式 III所示硝酮的液体物料，反应式如下：
[0026]
[0027] 其中，R1J3各自独立地为甲基或乙基；以及
[0028] b)将所述液体物料减压蒸馏；
[0029] 其中，在所述减压蒸馏之前或减压蒸馏过程中加入芳烃类溶剂，从而在所述减压 蒸馏后得到式III所示的硝酮在所述芳烃类溶剂中的硝酮溶液。
[0030] 在本文中，"芳烃"是指具有一个苯环的取代或未取代的芳香族化合物。作为溶剂， 其分子中碳原子个数一般不超过20个，例如为等于或少于18、15、12、10个。未取代的芳烃 例如为三甲苯、二甲苯、甲苯、乙苯、苯。取代的芳烃例如为一个或多个卤素原子取代的芳 经，如氯苯、二氯苯。
[0031] 在制备硝酮溶液时，所述芳烃类溶剂通常选自在常温常压下为液态、并且在减压 蒸馏的条件下基本上不被蒸出的那些芳烃类溶剂。"基本上不被蒸出"是指该芳烃类溶剂在 减压蒸馏时的蒸出量不超过其投料量的20wt %、15wt %、IOwt %、5wt %、2. 5wt %、Iwt %或 更低。优选的是，所述芳烃类溶剂为具有6~10个碳原子的未被取代的芳烃类溶剂，例如 二甲苯、乙苯、苯；或者被一个或多个卤素原子取代的具有6~10个碳原子的芳烃类溶剂， 例如氯苯、二氯苯；或者它们的任意组合。
[0032] 所述的羟胺盐可以为羟胺的无机酸盐或乙酸盐，例如N-甲基羟胺盐酸盐、N-甲基 羟胺乙酸盐、N-甲基羟胺磷酸盐、N-甲基羟胺硫酸盐、N-乙基羟胺盐酸盐、N-乙基羟胺乙 酸盐、N-乙基羟胺磷酸盐或N-乙基羟胺硫酸盐。
[0033] 反应介质是反应在其中进行的液体媒介物。在一个实施方案中，在步骤a)中加入 芳烃类溶剂作为所述反应介质。在这样的实施方案中，根据需要，在步骤a)的反应之后、步 骤b)的减压蒸馏之前，或者在减压蒸馏过程中，还可以补充添加芳烃类溶剂。
[0034] 在另一个实施方案中，在步骤a)中，采用非芳烃类溶剂作为所述反应介质。非芳 烃类溶剂是指不具有任何芳香环结构的溶剂。所述非芳烃类溶剂通常选自在常温常压下 为液态、并且在减压蒸馏的条件下基本上被完全蒸出的那些非芳烃类溶剂。"基本上被完 全蒸出"是指该非芳烃类溶剂在减压蒸馏后的残留量不超过其投料量的20wt%、15wt%、 IOwt %、5wt %、2. 5wt %、Iwt %或更低。一般而言，非芳经类溶剂的沸点低于芳经类溶剂的 沸点，例如低1〇、15、20、25或30°C以上。优选的是，所述非芳烃类溶剂选自：具有1~4个 碳原子的饱和醇类溶剂，例如甲醇、乙醇；水；具有3~6个碳原子的环烷烃或卤代环烷烃 溶剂；具有5~8个碳原子的链烷烃溶剂；以及具有1~3个碳原子的卤代链烷烃溶剂。在 以非芳烃类溶剂作为所述反应介质的实施方案中，在步骤a)的反应之后、步骤b)的减压蒸 馏之前向所述液体物料中加入芳烃类溶剂，或者在减压蒸馏过程中加入芳烃类溶剂。
[0035] "在减压蒸馏过程中"包括在该减压蒸馏过程中的任意时刻或阶段。
[0036] 在步骤a)中可能会有一些沉淀物生成。因此，优选地，该步骤还可包括在吡啶基 酮与羟胺盐反应后进行过滤的步骤，从而得到所述的液体物料。
[0037] 优选地，步骤a)中的反应在pH为6~10的条件下进行，例如pH为6、7、8、9或 10。
[0038] 步骤a)中的反应可在以下物质的存在下进行，所述物质选自：具有1~4个碳原 子的饱和醇的碱金属盐，所述饱和醇的碱金属盐优选为钠盐，例如为甲醇钠、乙醇钠；无机 碱，例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠、或碳酸钠。这些物质可用来调节步骤a)中的反应体 系的pH，例如使得pH为6~10。
[0039] 优选地，减压蒸馏的温度为20-80°C (例如为20、30、40、50、60、70、80°C )，且真空 度为 0· 05-0. 095MPa(例如为 0· 05、0· 06、0· 07、0· 08、0· 09MPa)。
[0040] 所述硝酮溶液的浓度为：相对于Imol硝酮，所述芳经类溶剂的质量为100g~ 2000g(例如为 100、250、500、750、1000、1250、1500、1750、2000g)。
[0041] 本发明的制备异噁唑啉类化合物的方法包括使根据本发明所述的方法制备的含 有式III所示的硝酮在芳烃类溶剂中的硝酮溶液与式IV所示的取代苯乙烯发生环加成反 应，生成式V所示的