一种色瑞替尼的c型晶型及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种色瑞替尼的C型晶型及其制备方法与应用，属于药物新晶型技术 领域。
【背景技术】
[0002] 多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不 同物理化学性质的固体状态的现象。其对于药物活性成分（API)的晶型研究和药物固态表 征在制药业具有举足轻重的意义。不同晶型的同一药物，其在稳定性、溶解度和生物利用度 等生物化学性质方面可能会有显著差异，从而影响药物的疗效。如果没有很好的评估选择 最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期产生晶型的变化，从而导致药物药效的变化 及上市的延期，进而产生巨大的经济损失。
[0003] 此外，如何研发出药物的新晶型，从而能够规避原创药公司对晶型的专利保护，提 早将仿制药推向市场，也是近年来一个至关重要的问题，将直接影响到仿制药和原料药公 司的市场和国际竞争力。
[0004] 药物晶型研究与药物的固态表征在欧美制药界已经是比较成熟并深受重视的领 域，但在国内制药界尚属起步阶段。API的结晶形式对其药物理化性质有很大的影响，包括 溶解性、稳定性、分散速率、代谢稳定性和生物利用度等。通过比较不同晶型的吸湿性、化学 稳定、物理状态稳定性、可加工性等进行研究，可以得到并选择最为优选的固体形态进行针 对性的开发。
[0005] 色瑞替尼（Ceritinib)的化学名为：5-Chloro_N2-(2-isopropoxy-5_methyl -4-p i per idin-4-y I-phenyl) -N4- [2- (propane-2-sulfonyl) -phenyl] -pyrimidine-2, 4-diamine，其化学结构式如下：
[0006]
[0007] 色瑞替尼作为间变性淋巴瘤激酶（ALK)抑制剂，其为受体酪氨酸激酶的胰岛素受 体超家族中的一员，目前在临床上主要用于多种癌症的治疗。色瑞替尼具有多晶型现象，如 W02012082972A等公开了 A型和B型色瑞替尼结晶形态及其制备方法，以及色瑞替尼晶型药 物作为药物有效成分，在治疗间变性淋巴瘤激酶介导的疾病中的应用。但由于色瑞替尼水 溶性很差，导致口服吸收差，大大限制了它的临床应用。
【发明内容】
[0008] 鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种色瑞替尼的C型晶型， 能够得到晶型结晶度高、水溶解度高的色瑞替尼的晶型，从而能够提高色瑞替尼的口服生 物利用度。
[0009] 本发明的目的还在于提供色瑞替尼的C型晶型的制备方法，该制备方法工艺参数 简单、容易控制，容易制备得到C型晶型，且重现性好。
[0010] 本发明的目的还在于提供色瑞替尼的C型晶型的应用。
[0011] 本发明的目的通过以下技术方案得以实现：
[0012] -种色瑞替尼的C型晶型，该晶型使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射 图中在 2Θ 角度为 4.9。、9.4°、9.9°、12.2。、13.7。、14.2。、14.4°、14.9°、15.6°、 16.5。、17.0°、17.7。、18.9°、20.6。、22.0°、25.0°、26.6。、25.9°和28.5。处有特 征峰。
[0013] 上述的色瑞替尼的C型晶型中，优选的，所述C型晶型通过差示扫描量热分析法在 约100°C -120°c测得先吸热后放热的特征峰，在约172. 9°C测得特征熔融峰。
[0014] 本发明还提供一种上述的色瑞替尼的C型晶型的制备方法，其包括：
[0015] 将色瑞替尼样品在室温或加热条件下使用溶剂完全溶解，得到色瑞替尼溶液；
[0016] 将色瑞替尼溶液在_50°C至室温温度条件下冷却结晶，即得到色瑞替尼的C型晶 型。
[0017] 上述的制备方法中，优选的，所述溶剂包括甲醇，或者所述溶剂包括甲醇与乙醇、 异丙醇、异戊醇、丙酮、甲乙酮、乙腈、四氢呋喃、硝基甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、 甲基异丁基酮，乙醚，二氯甲烷，氯仿，二氧六环和水等中的一种或几种所组成的混合溶剂。
[0018] 本发明还提供上述的色瑞替尼的C型晶型在作为治疗间变性淋巴瘤激酶介导的 疾病的药物中的应用。
[0019] 上述的应用中，优选的，所述间变性淋巴瘤激酶介导的疾病包括间变性大细胞淋 巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞肿瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、肺癌、支气管癌、前 列腺癌、乳癌、胰腺癌、胃肠癌、结肠癌、直肠癌、结肠癌、结直肠腺瘤、甲状腺癌、肝癌、肝内 胆管癌、肝细胞癌、肾上腺癌、胃癌、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、黑色素 瘤、肾癌、肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、阴道癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食道癌、白 血病、急性骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病、骨髓样白血病、脑癌、口腔及咽癌、喉癌或小 肠癌。
[0020] 本发明还提供一种药物组合物，其包上述的色瑞替尼的C型晶型以及药学上可接 受的载体。
[0021] 本发明涉及的色瑞替尼新晶型C晶型，可以经X-射线粉末衍射（XRPD)、热失重分 析（TG)、差示扫描量热分析（DSC)以及红外（IR)等固态方法表征。
[0022] 本发明的突出效果为：
[0023] 本发明的色瑞替尼的C型晶型结晶度尚、水溶解度尚，从而能够提尚色瑞替尼的 口服生物利用度；其制备方法简单、容易控制，容易制备得到C型晶型，重现性好；并且该C 型晶型能够作为药物有效治疗间变性淋巴瘤激酶介导的疾病。
【附图说明】
[0024] 图1是实施例1色瑞替尼的C型晶型的X-射线粉末衍射图；
[0025] 图2是实施例1色瑞替尼的C型晶型的差示扫描量热分析图；
[0026] 图3是实施例1色瑞替尼的C型晶型的热失重分析图；
[0027] 图4是实施例1色瑞替尼的C型晶型的红外光谱图；
[0028] 图5是实施例1色瑞替尼原料药和C型晶型的溶出曲线；
[0029] 图6是实施例5两组各六只大鼠口服色瑞替尼原料和C型晶型后平均药时曲线。
【具体实施方式】
[0030] 为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技 术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。下述实施例中所 述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途 径获得。
[0031] 实施例1
[0032] 本实施例提供一种色瑞替尼的C型晶型，该晶型使用Cu-Κα射线测量得到的 X-射线粉末衍射图中在 2 Θ 角度为 4.9°、9· 4°、9· 9°、12.2°、13.7°、14.2°、14.4°、 14.9°、15.6°、16.5°、17.0°、17.7°、18.9°、20.6°、22.0°、25.0°、26.6°、25.9° 和28. 5°处有特征峰，如图1所示。
[0033] 本实施例的色瑞替尼的C型晶型通过差示扫描量热分析法在约KKTC -120Γ测得 先吸热后放热的特征峰，在约172. 9°C测得特征熔融峰，如图2所示。
[0034] 本实施例的色瑞替尼的C型晶型的热失重分析图、红