非马沙坦钾盐三水合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成路线的设计及其原料药和中间体的制备新工艺，具体涉及药 物非马沙坦钾盐三水合物的制备方法领域。
【背景技术】
[0002] 非马沙坦（fimasartan)是由韩国保宁制药株式会社开发，是一种新型的非肽类 血管紧张素受体拮抗剂类降压药，具有选择性阻滞ATl受体的效果。2011年在韩国上市，商 品名为Kanarcb。
[0003] 临床前研究表明，非马沙坦耐受性很好，与氯沙坦相比降压起效更快，降压效果更 好。与其他最新研究ARB类药物降低siDBP或24ABP结果相比，非马沙坦组siDBP下降幅 度比其他药物更大，其24ABP下降幅度也与ARB类药物降低24ABP最强的奥美沙坦有可比 性。非马沙坦可以提高肾素和血管紧张素II的活性。非马沙坦吸收迅速，连续给药7天未 发现药物积累。临床前研究及临床实验表明，非马沙坦可能比其他ARB类药物安全性更高， 在降低心脏舒张压方面更有效，非马沙坦很有潜力成为未来二十年内最优异的ARB药物。
[0004]
[0005] 国外关于非马沙坦钾盐三水合物合成的专利包括W0995568IAl，韩国专利第 10-521980, US 6294542等。总结一下具体的制备方法如下：
[0006] 起始原料I (2-(2- 丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基）-N，N-二甲基乙酰胺）与 起始原料2(N-(三苯基甲基）-5-(4'_溴甲基联苯-2-基）四氮唑）在碱的存在下，在乙酸 乙酯和DMF混合溶剂中反应得到化合物IV，化合物（IV)与劳森试剂发生硫代乙酰胺化反 应然后在甲醇或者四氢呋喃中脱掉保护基得到化合物II，化合物II与异辛酸钾发生成盐反 应，然后在四氢呋喃和水混合溶剂中得到目标化合物非马沙坦钾盐三水合物（I)。
[0007]
(I ：) 起始原料1: 2- (2-丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基）-N,N-二甲基乙酰胺 起始原料2: N-(三苯基甲基)-5- (41-溴甲基联苯-2-基)四氮唑
[0008] 该路线反应条件温和，起始原料易得，反应试剂低廉，但是该专利中最大的不足在 于制备化合物（II )采用了硅胶柱层析法，需要消耗大量的硅胶，同时由于采用了氯仿、甲 醇两种溶剂的混合溶剂作为洗脱液，也不易实现回收套用。大量溶媒和硅胶的使用，不但大 大增加了成本，还造成了对环境的污染，因此，该工艺最终也将无法实现工业化生产。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于提供一种反应条件温和、不涉及到大量有毒溶媒使用、经济环 保、操作简便的非马沙坦钾盐三水合物的制备方法路线。
[0010] 非马沙坦钾盐三水合物的制备方法，包括以下反应步骤：
[0011] (1)2-(2- 丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基）-N，N-二甲基乙酰胺与N-(三苯基 甲基）-5-(4' -溴甲基联苯-2-基）四氮唑反应得到化合物IV ;
[0012]
[0017] (4)化合物II与氢氧化钾发生成盐反应得到目标产物I非马沙坦钾盐三水合物。
[0018] 所述非马沙坦钾盐三水合物的制备方法，所述步骤（1)2-(2-丁基-4-羟基-6-甲 基嘧啶-5-基）-N，N-二甲基乙酰胺与N-(三苯基甲基）-5- (4' -溴甲基联苯-2-基）四氮 唑是在催化剂为碱金属氢化物、溶剂为N，N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯的混合液中反应。
[0019] 所述非马沙坦钾盐三水合物的制备方法，所述步骤（1)碱金属氢化物为氢化锂。
[0020] 所述非马沙坦钾盐三水合物的制备方法，所述步骤（1)先加入2-(2- 丁基-4-羟 基-6-甲基嘧啶-5-基）-N，N-二甲基乙酰胺和溶剂，搅拌下降温至0~KTC，再加入催化 剂，保温搅拌15~45min，最后加入N-(三苯基甲基）-5-(4' -溴甲基联苯-2-基）四氮唑， 升温至45~65°C，保温反应90~120h，反应完全后降温至0~KTC，搅拌，析晶，过滤，洗 涤，40~60°C干燥得化合物IV。
[0021] 所述非马沙坦钾盐三水合物的制备方法，所述步骤（2)化合物IV是在酸性条件下 反应，且反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的任一种或两种以上的混合液。
[0022] 所述非马沙坦钾盐三水合物的制备方法，所述步骤（2)使用盐酸创造酸性条件且 所述化合物IV与盐酸的摩尔比为1:1~1:10 ;所述反应溶剂为四氢呋喃，反应时间5~8h。
[0023] 所述非马沙坦钾盐三水合物的制备方法，所述步骤（2)反应完全，降温至0~ KTC，调节pH至7~8,过滤，滤液旋转浓缩去除有机溶剂，加水，搅拌溶解后冰浴调节pH至 1~3,冰浴搅拌2. 5~5h，过滤，水洗，滤饼50~70°C干燥，得到化合物III。
[0024] 所述非马沙坦钾盐三水合物的制备方法，所述步骤（3)化合物III与劳森试剂在溶 剂为甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的任一种或两种以上的混合液中反应；所述化合物 III与劳森试剂的摩尔比为1:0. 5~1:2。
[0025] 所述非马沙坦钾盐三水合物的制备方法，所述步骤（3)化合物III与劳森试剂反应 时，搅拌升温至40~90°C，保温反应6~9h ;反应完全后，降温至室温，过滤，滤液旋蒸至 干，加入乙酸乙酯溶解后，加水搅拌，升温至回流2~5h，降温至室温，析出固体，过滤，洗 涤，50~70°C干燥，得到化合物II。
[0026] 所述非马沙坦钾盐三水合物的制备方法，所述步骤（4)化合物II与氢氧化钾在溶 剂为异丙醇与水或丙酮与水的混合液中反应；所述化合物II与氢氧化钾的摩尔比为1:1~ 1:2 ;所述反应物滴加完毕后升温至回流，保温反应4~7h，反应完全后，降温至室温，析晶， 过滤，洗涤，50~70°C干燥，得到目标产物I。
[0027] 本发明所述起始原料I (2-(2- 丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基）-N，N-二甲基 乙酰胺），起始原料2 (N-(三苯基甲基）-5- (4' -溴甲基联苯-2-基）四氮唑），为两种商业 化市售产品，其可购自一些专业的中间体定制企业如江苏联升药业有限公司和黄闪鲁班药 业有限公司等。
[0028] 本发明非马沙坦钾盐三水合物的制备方法工艺原料易得，室温反应条件温和，经 济环保，操作简便，同时，各步骤反应以及后处理均不涉及到大量有毒溶媒的使用，相对于 现有技术，本发明结晶的方法可以避免柱层析纯化工艺中大量硅胶及溶媒的使用，符合国 家大力提倡的清洁环保要求，另外很大程度上也降低了工艺成本，易于实现工业生产。
【附图说明】
[0029] 图1非马沙坦钾盐三水合物核磁共振氢谱（IH-NMR);
[0030] 图2非马沙坦钾盐三水合物质谱图；
[0031] 图3非马沙坦钾盐三水合物热重分析仪图。
【具体实施方式】
[0032] 下述实施例是对于本
【发明内容】
的进一步说明以作为对本发明技术内容的阐释，但 本发明的实质内容并不仅限于下述实施例所述，本领域的普通技术人员可以且应当知晓任 何基于本发明实质精神的简单变化或替换均应属于本发明所要求的保护范围。
[0033] 实施例1
[0034] (1)化合物IV的制备
[0035] 起始原料I :2-(2- 丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基）-N，N-二甲基乙酰胺
[0036] 起始原料2 :N-(三苯基甲基）-5-(4' -溴甲基联苯-2-基）四氮唑
[0037] 在2000mL反应瓶中加入80g起始原料l，1000mL乙酸乙酯，120mLDMF，搅拌下降 温至5°C，加入3g氢化锂，保温搅拌30min，加入250g起始原料2,加完后，升温至55°C，保 温反应90h，保温反应结束后，降温至5°C，搅拌，有大量固体析出，过滤，滤饼乙酸乙酯洗涤 后，50°C干燥，得到类白色固体210g，收率：90.6%。
[0038] (2)化合物III制备
[0039] 在3000mL反应瓶中加入化合物IV 210g，四氢呋喃1600mL，搅拌下室温滴加10%盐 酸650mL，固体慢慢溶清，加完后，室温反应5小时，TLC检测（二氯甲烷：甲醇=15:1)反 应完全，降温至5°C左右，滴加10%氢氧化钠水溶液，调节pH = 7. 5,过滤，滤液旋转浓缩， 蒸出四氢呋喃，得到的产物加入3200mL水，搅拌溶解后，冰浴下滴加10