一种合成普瑞巴林的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及普瑞巴林的技术领域，尤其涉及一种合成普瑞巴林的方法。
【背景技术】
[0002] 普瑞巴林（Pregbalin)，化学名称为（S)-3-氨甲基一 5-甲基己酸，是Pfizer公 司研
[0003] 发的新型Y -氨基丁酸（GABA)受体拮抗剂。2004年7月首次经欧盟批准以商品 名Lyrica上市，用于治疗成年患者的部分癫痈发作。2005年6月经美国食品与药品管理局 (FDA)批准在美国上市。2006年3月，增加了新的适应症，用于治疗广泛性焦虑障碍和社交 性焦虑障碍，2009年又获准用于治疗脊髓损伤、外伤、多发性硬化症、糖尿病性神经疼痛和 带状疤疹神经疼痛，使其临床
[0004] 应用得到进一步扩展，成为全球畅销药之一。其结构如式1所示：
[0005]
[0006] 中国专利CN 101555240A公开了一种普瑞巴林的制备方法，该方法采用非均相氢 化催化剂催化氢化3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯制备3-氨基甲基一 5 -甲基乙酸后， 再通过（S)-扁桃酸拆分，得到（S)-普瑞巴林。该方法所采用的原料来源较难，普瑞巴林总 收率不高，且产品的纯度较低。
【发明内容】
[0007] 有鉴于此，本发明提供一种普瑞巴林的合成方法，经该合成方法得到的提纯产品 的纯度较高和收率。
[0008] -种普瑞巴林的纯化方法，包括以下步骤：
[0009] 1)将异戊醛和丙二酸二乙酯以四氯化钒为催化剂、在由DMSO和四氯化碳组成的 溶剂中于5~KTC进行加成消去反应，得到2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯（化合物 A)，反应式如下，
[0010]
[0011] (2)将所述2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯同氰酸在碱的醇溶剂中进行迈克尔 加成，得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯（化合物B)，反应式如下，
[0013] (3)将所述酯同氢气以碳负载Pd为催化剂进行加氢反应，得到4-异丁基-3-甲酰 乙氧基-2-羰基-环戊内酰胺（化合物C)，反应式如下，
[0015] (4)将所述4-异丁基-3-甲酰乙氧基-2-羰基-环戊内酰胺在酸性条件下进行水 解反应，得到3-(氨甲基）-5-甲基己的外消旋体（化合物D)，反应式如下，
[0017] (5)所述3-(氨甲基）-5-甲基己酸的外消旋体以L-苹果酸为拆分剂、于醇和水的 混合溶剂中进行手性拆分，得到普瑞巴林（化合物E)，反应式如下，
[0018]
[0019] 作为本发明的加成消去反应步骤，其反应的历程为，首先丙二酸二乙酯的亚甲基 被四氯化钒夺去氢离子，产生亚甲基的碳负离子。由该碳负离子作为亲核试剂进攻异戊醛 的羰基，从而完成加成的历程；第二步，加成产物上的羟基与邻位碳上的氢发生消去反应。 由于与羟基相邻的碳原子，一个是位于羰基碳的邻位上，另一个位于丙二酸二乙酯上的亚 甲基，在消去反应阶段，存在着两种选择消去的产物，因而本反应存在一定的副产品。本发 明中，使用四氯化钒作为催化剂，可大大提高在消去反应历程所得到的与丙二酸二乙酯上 的亚甲基产物氢消去产物的选择性，保证了本步骤反应的收率。较佳地，四氯化钒的用量为 0. 8~4%，以环乙酮和丙二酸二乙酯两者的总质量为100计算。
[0020] 本发明不对异戊醛和丙二酸二乙酯的物质量（摩尔数）之比作出具体的限定。 为了提高该步反应的收率，可使得丙二酸二乙酯稍微过量，两者的物质量可以1:1. 05~ 1. 14,优选为1:08。于此反应温度基础下反应时间以6~12h为宜，少于该反应时间，则该 步骤的收率相应下降，但多余该反应时间，并不可提高收率。于本发明中，DMSO和四氯化碳 的混合溶剂作为非质子溶剂，弱化了丙二酸二乙酯上的亚甲基的氢离子与碳原子的键合能 力，使得氢原子能顺利的脱去。
[0021] 作为本发明的迈克尔加成反应，其反应的原理已为本领域技术人员所了解，在此 不再赘述。本发明的迈克尔加成反应温度例如可以为20~35°C，于该温度的基础上，可将 反应时间选择为2~4h。氰酸的用量理论上与加成的底物等摩尔，但氰酸作为亲核试剂，基 于该步反应的收率，可使得氰酸稍微过量，两者的物质量可以1. 02~1. 08,优选为1:1. 05。 至于，该步反应的场所醇溶剂，以(；~C 4醇，例如乙醇、异丙醇、甲醇等。至于碱，可采用无 机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾等。
[0022] 前述，加氢反应，指氢气与双键发生加成得到饱和碳碳单键。该加氢反应包括两个 子反应阶段：第一阶段，氰基加氢生成甲氨基；第二阶段，甲氨基与一个甲酸乙酯基发生分 子内的脱水反应，生成具有稳定结构的五元内酰胺环。于本发明中，采用Pd作为催化剂，Pd 具有较强的催化活性，可显著提高加氢反应的催化转化率。Pd的用量以4~8%为宜，以 2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯的质量为100%计。较佳地，加氢反应的温度为90~ 120°C。相应地，反应的压力为10~16bar (Ibar为IOOKpa)。氢气的流量不做限定，可采用 本领域催化加氢常用的羟基流量，或者根据实际作出常规的选择。
[0023] 作为本发明的水解反应，包括开环脱酸和成盐的两个子反应。开环脱酸，其反应机 理为4-异丁基-3-甲酰乙氧基-2-羰基-环戊内酰胺的内酰胺五元环首先水解而开环，得 到氨基和羧基的中间体。然后该羧基中间体脱去中间的一COOEt上的羧基。开环反应为可 逆反应，特别是在受热的前提下，反应朝着逆向进行。因而，反应的温度应该在低温，例如 15~30°C ;相应地，反应的时间0. 5~lh。于开环脱酸的子反应里，盐酸仅作为提供氢离 子的酸催化剂；于成盐阶段，其作为反应物与氨基形成盐。为了保证开环脱酸子反应的转化 率，酸的量以过量为较佳方式。例如，盐酸的物质量以1.0 l~1. 1，以4-异丁基-3-甲酰 乙氧基-2-羰基-环戊内酰胺的物质量为1为计。酸不做具体的限定，例如可以为盐酸、硫 酸、硝酸等。
[0024] 作为本发明的手性拆分，较佳地，手性拆分具体包括：将L-苹果酸与3_(氨甲 基）-5_甲基己酸的外消旋体在30~40°C溶解于拆分溶剂中，再于0~5°C下析晶，得到普 瑞巴林盐。此处，拆分剂的物质量为0. 6~0. 8,以外消旋体的物质量为1计算。析晶后可 采用拆分溶剂进行洗涤。值得说明的是，手性拆分可操作多次，基于提高拆分的纯度。
[0025] 本发明以价廉、易得的异戊醛为原料，经过加成消去、迈克尔加成、加氢反应、水解 和手性拆分，得到普瑞巴林。该反应路线简单，其每步反应的收率都较高，由此保证了最终 普瑞巴林的总收率和纯度。
【具体实施方式】
[0026] 下面结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。
[0027] 实施例1
[0028] 在反应容器中置入异戊醛、0.8%的四氯化钒（以异戊醛和丙二酸二乙酯的总质 量为100%计）、2体积的DMSO和四氯化碳混合溶剂（以环已酮的体积为1计），将此混合 物冷却至_5°C。再加入1. 05物质量的丙二酸二乙酯（以异戊醛的物质量为1计），恒温至 5°C，不断搅拌下使之反应12h，过滤，蒸馏，乙醚洗，得到2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙 酯，将此命名为化合物A。
[0029] 在高压的反应釜中置入上述化合物A、质量为3的乙醇（以化合物A的质量为1 计），调节温度到20°C，慢慢滴入物质量为1. 02的HCN (以化合物A的物质量为1计）。待 反应4h后，降温至KTC过滤出固体。将固体水洗两次，采用甲醇：水为3 :2的混合液进行 重结晶，得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯，将此命名为化合物B。
[0030] 在耐压的反应釜中置入上述化合物B、质量为4%的用碳负载Pd催化剂（以化合 物B的质量为100%计），调节加压装置的压力为9bar，温度为为80°C，先通入氮气去除氧 气，然后通入氢气进行反应。待反应的时间为18h后，停止反应。将上述混合物加入至乙醇 中，过滤掉固体。将液相蒸馏掉乙醇，得到4-异丁基-3-甲酰乙氧基-2-羰基-环戊内酰 胺，将此命名为化合物C。
[0031] 在反应容器中置入上述化合物C在冷却的条件下加入物质量为1的盐酸稀盐酸， 调节混合液的温度至15°c，搅拌使之水解反应。待反应的时间为Ih后，停止反应。过滤出 固体，用乙醇洗涤，得到3-(氨甲基）-5-甲基己的外消旋体，将此命名为物质D。
[0032] 在反应容器中置入上述物质D和物质量为0. 6的L-苹果酸（以物质D的物质量 为1计算），在50°C下搅拌lh，使之溶解于乙醇和水的溶剂中，再于(TC下析晶2h，抽滤出析 晶，重复该操作3至5次，得到普瑞巴林盐。本例中总收率为33. 2%，经HPLC测得其纯度为 97. 0%〇
[0033] 实施例2
[0034] 在反应容器中置入异戊醛、4%的四氯化钒（以异戊醛和丙二酸二乙酯的总质量 为100%计）、10体积的DMSO和四氯化碳混合溶剂（以异戊醛的体积为1计），将此混合物 冷却至10°C。再加入I. 14物质量的丙二酸二乙酯（以异戊醛的物质量为1计），恒温至 l〇°C，不断搅拌下使之反应6h，过滤，蒸馏，乙醚洗，得到1，1-环己基丙二烯酸二乙酯，将此 命名为化合物A。
[0035] 在高压的反应釜中置入上述化合物A、质量为10的甲醇（以化合物A的质量为1 计），调节温度到35°C，慢慢滴入物质量为1. 08的HCN (以化合物A的物质量为1计）。待 反应2h后，降温至KTC过滤出固体。将固体水洗两次，采用甲醇：水为3 :2的混合液进行 重结晶，得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯，将此命名为化合物B。
[0036] 在耐压的反应釜中置入上述化合物B、质量为8%的用碳负载Pd催化剂（以化合 物8的质量为100%计），调节加压装置的压力为166 &^温度为为120°(：，先通入氮气去除 氧气，然后通入氢气进行反应。待反应的时间为IOh后，停止反应。将上述混合物加入至乙 醇中，过滤掉固体。将液相蒸馏掉乙醇，得到4-异丁基-3-甲酰乙氧基-2-羰基-环戊内 酰胺，将此命名为化合物C。
[0037] 在反应容器中置入上述化合物C在冷却的条件下加入物质量为2的盐酸稀盐酸， 调节混合液的温度至30°C，搅拌使之水解反应。待反应的时间为0.5h后，停止反应。过滤 出固体，用乙醇洗涤，得到3-(氨甲基）-5-甲基己的外消旋体，将此命名为化合物D。
[0038] 在在反应容器中置入上述物质D和物质量为0. 6的L-苹果酸（以物质D的物质 量为1计算），在50°C下搅拌lh，使之溶解于乙醇和水的溶剂中，再于(TC下析晶2h，抽滤出 析晶