高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成技术领域，具体涉及高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 阿托伐他汀钙是美国华纳-兰伯特研制的降血脂药物，英文名称 AtorvastatinCalcium，中文化学名为：[R-(R*，R*) ]-2-(4-氟苯基）-0，5 -二轻 基-5-(1-甲基乙基）-3-苯基-4-[(苯胺基）羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸钙盐（2 :1)三 水化合物，主要用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症，还用于冠心病和脑中风的预防。 1997年获FDA批准，率先在英国、美国上市，为第三代他汀类降血脂新药，21世纪进入中国， 商品名为"立普妥"。
[0003] 化学结构式：
[0004]
[0005] 中国专利CN101560177公开的方法采用Cl-ClO的有机酸，酒石酸，草酸，苯甲酸， 水杨酸及其中任意两种混合物脱除丙酮保护基，并且将脱保护基产物进行分离后，在醇溶 剂和氢氧化钾体系下水解得到钾盐，钾盐与硝酸钙或氯化钙反应得到阿托伐他汀钙粗品。 该工艺过程需要分离中间体且得到的产物是粗品，过程复杂，操作周期长，成本高。
[0006] CN102344401的方法采用甲醇和四氢呋喃做溶剂，L-I脱保护基，酸水解和碱水解 连续进行，钙盐用乙酸丙酯或乙酸丁酯，乙酸乙酯抽提可制得无定型阿托伐他汀钙。
[0007] CN1543468A和CN1561341A公开的方法采用L-I悬浮于80%的乙酸水溶液中进行 酸水解。
[0008] 上述的专利中酸水解使用的溶剂有的毒性大，有的难于回收，并且中间体需要进 行分离，产品需要纯化，操作周期长。
[0009] W097/03959中，公开了阿托伐他汀钙的晶型1，根据此公开的实施例，晶型1可以 采用两种方式制备，其一是以晶型1为晶种而得到，其二是在40°C下阿托伐他汀钙的非晶 型和结晶型在甲醇/水（3/17)的混合溶剂中搅拌17h而得到。
[0010] 阿托伐他汀钙的制备过程可产生多种杂质，包括未反应完全的原料，包含在原料 中的杂质，反应的付产物或降解物，制备过程中杂质必须控制在极小量，才能满足API的要 求，因此，开发一种简便的可获得高质量阿托伐他汀钙的工艺是十分必要的。
【发明内容】
[0011] 针对上述技术问题，本发明提供一种高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法，具 体的技术方法为：
[0012] 高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法，包括以下步骤：
[0013] (1)缩合物L-I在有机溶剂中、酸性条件水解脱去丙酮叉保护基，再碱性条件水解 得到阿托伐他汀钠盐溶液；
[0014] 酸水解反应温度40-60°C，最佳反应温度45-55°C，反应时间0. 5-5h，最佳反应时 间为1-2h ;
[0015] 碱水解反应温度40-60°C，最佳反应温度45-55°C，反应时间0. 5-3h，最佳反应时 间为 0. 5-lh ;
[0016] 缩合物L-I的结构式为：
[0017] R 为 C1-C10烷基；
异丙醇中的一种或几种混合物；
[0019] 缩合物L-I与有机溶剂配比为，缩合物L-1:溶剂=lkg:10-40L，最佳配比为 lkg:10-20L ；
[0020] 酸性条件脱去丙酮叉保护基，所采用的酸为盐酸溶液、硝酸溶液、硫酸溶液、醋酸 溶液中的一种，H +离子浓度为0. 5-10m〇l/L，优选H +离子浓度为l-2mol/L盐酸溶液；
[0021 ] 碱性条件下水解酯键，所采用的碱为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化钙溶液 中的一种，HO离子浓度为0. 5-10m〇l/L，优选HO离子浓度为l-2mol/L氢氧化钠溶液；
[0022] (2)加入去离子水，用酸调节阿托伐他汀钠盐溶液的pH为8. 0~10. 5,再加入活 性炭脱色，活性炭的用量为缩合物L-I重量的2% -8%，优选3% -5%，搅拌0. 5h-3h，然后 过滤，滤液用有机溶剂抽提得到阿托伐他汀钠盐水溶液；
[0023] 抽提用的有机溶剂为正己烷，正庚烷，石油醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚 中一种或多种混合物；
[0024] (3)阿托伐他汀钠盐水溶液加入水溶性钙盐溶液进行钙化，钙化过程中加入阿托 伐他汀钙结晶I型的晶种，搅拌结晶后过滤，洗涤，鼓风干燥或减压干燥得到高质量的结晶 型阿托伐他汀妈；干燥温度为50-70°C ;滴加入妈盐水溶性溶液的反应温度为30-55°C，优 选35-45°C，搅拌2-17h，晶种加入量为缩合物L-I重量的1-5%;
[0025] 水溶性钙盐溶液为氯化钙溶液、醋酸钙溶液、硝酸钙溶液，优选醋酸钙溶液，水溶 性钙盐溶液浓度为2 % -40% w/v，优选3 % -20% w/v。
[0026] 本发明提供的高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法，采用缩合物L-I在有机溶 剂中一锅法反应，不经过中间体的分离，也不需要对产品进行重结晶，直接得到的结晶型阿 托伐他汀钙产品纯度高，且收率高，工艺简便，适宜于工业化生产。
【具体实施方式】
[0027] 结合实施例说明本发明的具体技术实施方式。
[0028] 实施例1
[0029] 50gL-l与1600ml乙醇加入反应瓶中，加热升温至内温40°C，滴加入2mol/L盐酸 溶液95ml，酸水解反应2h;然后滴加入2mol/L氢氧化钠溶液120ml，碱水解反应lh，加入 去离子水，搅拌下用2mol/L盐酸溶液调节pH至8. 0,加入I. 5g活性炭，搅拌lh，过滤，滤液 加入甲基叔丁基醚抽提两次，水相浓缩，加入200ml水，过滤后升温至42°C，滴加入3. 2%醋 酸钙溶液500ml，然后加入0. 5g晶种搅拌10h，过滤，用去离子水淋洗得阿托伐他汀钙湿品， 70°C鼓风干燥得阿托伐他汀钙成品42. 6g，收率92. 3%，HPLC纯度99. 46%。
[0030] 实施例2
[0031] 50gL-l与1000ml95%乙醇加入反应瓶中，加热升温至内温45°C，加入1.65mol/L 盐酸溶液58ml，酸水解反应3h ;然后加入2mol/L氢氧化钠溶液90ml，碱水解反应2h，加入 去离子水350ml，搅拌下用I. 65mol/L盐酸溶液调节pH至8. 5,加入2. 5g活性炭，搅拌lh， 过滤，滤液加入正己烷抽提两次，浓缩，加入560ml水，过