2-[4-（吡啶-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺的医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类化合物及其新用途，具体是2-[4-(吡啶-2-氧基）苯氧基]脂肪 酰吡啶胺在制备抗癌药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 吡啶环是杂环化合物中应用范围最广的品种之一，因在农药特别是杀虫、杀菌 和除草方面具有广泛的生物活性和药理活性，引起农药创制研究者的研究兴趣。目前， 吡啶特别是带强吸电子基的吡啶衍生物已成为新农药的创新方向，一大批吡啶环农药品 种也相继问世，如杀虫剂：环氧虫陡（Cycloxaprid，登记中，华东理工大学）、溴氰虫酰 胺（Cyantraniliprole，2012,杜邦）、氟陡虫胺腈（sulfoxaflor，2012,陶氏）、氯虫苯甲 酰胺（Chlorantraniliprole，2011，杜邦）、哌虫（2004,江苏克胜/华东理工）、噻虫啉 (Thiacloprid，2000,拜耳）等；杀菌剂：批氟菌酯（Bifujunzhi，待上市，浙江化工研究 院）、氯陡菌酯（Triclopyricarb，2012,沈阳化工研究院）、氟批菌酰胺（Fluopyram，2012， 拜耳）、陡氧菌酯（Picoxystrobin，2012,杜邦）、氟批菌胺（Fluopicolide，2005,拜耳）、P定 酰菌胺（Boscalid，2004,巴斯夫）等；除草剂：陡磺草胺（Pyroxsulam，2007,陶氏）、氟硫草 定（dithiopyr，美国孟山都）等。
[0003] 吡啶基团在医药领域的研究也很多，产生了一大批新医药产品，如 nilotinib (2007,诺华，治白血病）、tipranavir (2005，boehringer Ingelhein 公司，抗病 毒药）、sorafenib (2005,拜耳，治肾脏癌）、eszopiclone (2004, sepracor 公司，镇静药物） 等。
[0004] 4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在具有广泛的生物活性，其中芳氧苯氧丙酸衍生物作 为其典型代表，在农用除草剂中已有20多个商品化品种。同时4-芳氧基苯氧基烷酸衍生 物在抗癌药物的研究中也有大量报道[Investigational New Drugs, 1999,16:287 - 296; Investigational New Drugs，1998，16:129 - 139 ;药学学报，2005,40(9) :814-819],其中 XK469(2-(4-(7-氯喹喔啉-2-基氧基）苯氧基）丙酸）是美国杜邦公司正在进行I期临 床研究的一新型抗肿瘤药物，)《469具有很广的抗瘤谱，副作用小，对多种实体瘤模型有效， 如结肠癌Colon38和乳腺癌等[J Med Chem，2001，44(ll):1758-76]。2-苯氧基烷酰胺 应用的中国发明专利如下：（1)2-[4-(苯并噁唑-2-基氧基）苯氧基]烷酰胺及其应用， CN103086995A，2013. 5. 8公开；（2) 2- (4-芳氧基苯氧基）烷酰胺及其应用，CN103086921B， 2014. 5. 14公开；（3)2-[4-(喹喔啉-2-基氧基）苯氧基]烷酰胺及其应用，CN103086985A， 2013. 5. 8公开；(4)具有生物活性的N-氧基稠杂氧苯氧羧酸酰胺类化合物及其制备方法， 2013.1.31申请，0吧01310038398.3;(5)^(芳基烷基）芳氧苯氧羧酸酰胺类化合物及其制 备方法与应用，2013. 7. 2申请，CN201310274623. 3 ; (6) N-(芳基烷氧基）芳氧苯氧羧酸酰胺 类化合物及其制备方法与应用，2013. 7. 2申请，CN201310273568. 6。
[0005] 2-[4_(吡啶-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺的抗癌活性没有研发报道。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了式I或式II所示的2-[4_(吡啶-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺：
[0007]
[0008] 式中R、R1选自：氢、氘、C1~C2烷基、C 3~C4直链或支链烷基；X1、X2、X4、X 6、Xs选 自：氢、氘或C1~C2烷基；X 3选自：氟、氯或溴；X5选自：三氟甲基、氟、氯或溴；X7、X9选自： 氢、氘、C 1~C2烷基或硝基；Xw选自：氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或氨基。
[0009] 2- [4-(吡啶-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺又名N-(批啶-2-基）-2- [4-(吡 啶-2-氧基）苯氧基]脂肪酰胺⑴或N-(批啶-4-基）-2- [4-(吡啶-2-氧基）苯氧基] 脂肪酰胺（II )。
[0010] 2-[4-(吡啶-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺（I或II)的制备方法，其特征在于 它的制备反应如下：
[0014] 式中R、R1选自：氢、氘、C1~C2烷基、C 3~C4直链或支链烷基；X1、X2、X4、X 6、Xs选 自：氢、氘或C1-C2烷基；X 3选自：氟、氯、溴；X5选自：三氟甲基、氟、氯、溴；x7、x9选自：氢、 氘、C 1~C2烷基或硝基；Xw选自：氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或氨基。
[0015] 本发明提供的2-[4-(吡啶-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺（I或II)具有抗癌 活性，在制备抗癌药物中的应用：
[0016]
[0017] 式中R、R1选自：氢、氘、C1-C2烷基、C 3~C4直链或支链烷基；X\X2、X4、X6、X s选 自：氢、氘或C1-C2烷基；X3选自：氟、氯、溴；X 5选自：三氟甲基、氟、氯、溴；x7、x9选自：氢、 氘、C1~C 2烷基或硝基；Xw选自：氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或氨基。
[0018] 本发明提供的N-(3-硝基吡啶-2-基）-2-[4-(3-氟-5-氯吡啶-2-氧基）苯氧 基]丙酰胺在制备抗肺腺癌或宫颈癌药物中的应用。
[0019] 本发明提供的N- (3-硝基吡啶-2-基）-2- [4- (5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-氧基） 苯氧基]丙酰胺在制备抗肺腺癌或宫颈癌药物中的应用。
[0020] 本发明提供的N-(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基）-2-[4-(3-氟-5-氯吡啶-2-氧 基）苯氧基]丙酰胺在制备抗肺腺癌或宫颈癌药物中的应用。
[0021 ] 本发明提供的N- (6-氨基-5-硝基吡啶-2-基）-2- [4- (5-三氟甲基-3-氯吡 啶-2-氧基）苯氧基]丙酰胺在制备抗肺腺癌或宫颈癌药物中的应用。
【具体实施方式】
[0022] 以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
[0023] 实施例1
[0024] N-(3_硝基批陡-2-基）-2-[4_ (3_氟-5-氯批陡-2-氧基）苯氧基]丙酰胺的制 备
[0025]2-[4-(3_氣_5_氣批陡_2_氧基）苯氧基]丙醜氣（3. 3mmol)、二氣甲烧（40mL)， 2-氨基-3-硝基吡啶（3. 3mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶（DMP)，搅拌lOmin，滴 加三乙胺（1.0 g，IOmmol)，回流6h，反应液倒入150ml冰水中，二氯甲烧萃取，无水硫酸钠 干燥，脱溶，柱层析得到N_(3_硝基吡陡-2-基）-2-[4-(3_氟-5-氯吡陡-2-氧基）苯 氧基]丙酰胺，熔点 146. 7 ~147. rC/H NMR(300MHz，CDCl3) S :1. 73(d，J = 6. 9Hz，3H， CH3)，4. 88(q，J = 6. 9Hz，1H，CH)，7. 06 ~7. 17(m，4H，C6H4)，7. 30(dd，J = 8. 4,4. 5Hz，1H)， 7. 51 (dd，J1 = 9. 3Hz，J2 = 2. 4Hz，1H，吡啶环-H)，7. 86 (d，J = 2. 4Hz，1H，吡啶环-H)， 8. 55(dd，J1 = 8. 4Hz，J2 =I. 8Hz，1H，吡啶环-H)，8. 77(dd，J1 = 4. 5Hz，J2 =I. 8Hz，1H，吡啶 环-H)，11. 17(s，1H，NH);13CNMR(75MHz，CDCl3)S:18. 46,75. 61，116. 39,119. 71，122. 60， 124. 85,125. 09,133. 78,134. 78,140. 04,144. 98,147. 54,148. 66,151. 20,153. 71,154. 07, 170. 05 ；IR(KBr),v/cm1 ；3361,3078, 1595,1577,1534,1506,1413,1240,852 ；LC-MS,m/z： 432. 9[M+l]+〇
[0026] 实施例2
[0027]N-(3-硝基吡啶-2-基）-2-[4-(5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-氧基）苯氧基]丙酰 胺的制备
[0028] 2_ [4_ (5-二氣甲基-3-氣批陡-2-氧基）苯氧基]丙醜氣（3. 3mmol)、二氣甲烧 (40mL)，2-氨基-3-硝基吡啶和催化量的4-二甲基氨基吡啶（DMAP)，搅拌lOmin，滴加三 乙胺（I. 〇g，IOmmol)，回流6h，反应液倒入150ml冰水中，二氯甲烧萃取，无水硫酸钠干燥， 脱溶，柱层析得到N-(3-硝基批陡-2-基）_2_[4-(5-二氟甲基-3-氯批陡-2-氧基）苯 氧基]丙酰胺，熔点 165. 1 ~167. 4°C !1H NMR(300MHz，CDCl3) S :1. 76(d，J = 6. 6Hz，3H， CH3)，4. 88 (q，J = 6. 6Hz，1H，CH)，7. 09 ~7. 26 (m，4H，C6H4)，7. 28 ~7. 31 (m，1H，吡啶环-H)， 7. 97(d，J = I. 8Hz，1H，吡啶环-H)，8. 25 ~8. 27(m，1H，吡啶环-H)，8. 53(dd，J1 = 8. 4Hz， J2 = I. 5Hz，1H，吡啶环-H)，8. 78(dd，J1 = 4. 5Hz，J2 = I. 8Hz，1H，吡啶环-H)，11. 17(s，1H， NH) ;LC-MS，m/z :483. 0[M+1] +。
[0029] 实施例3
[0030] N- (6-氨基-5-硝基吡啶-2-基）-2- [4- (3-氟-5-氯吡啶-2-氧基）苯氧基]丙 酰胺的制备
[0031] 2-[4-(3_氣_5_氣批陡_2_氧基）苯氧基]丙醜氣（3. 3mmol)、二氣甲烧（40mL)， 2,6_二氨基-3-硝基吡啶（3. 3mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶（DMP)，搅拌lOmin， 滴加三乙胺（I. 〇g，IOmmol)，回流IOh,反应液倒入150ml冰水中，二氯甲烧萃取，无水硫酸 钠干燥，脱溶，柱层析得到N- (6-氨基-5-硝基吡啶-2-基）-2- [4- (3-氟-5-氯吡啶-2-氧 基）苯氧基]丙酰胺，熔点 85.0 ~87.11:;? NMR(300MHz，CD3S0CD3) S :1.53(d，J = 6.6Hz， 3H, CH3),5. 13 (q, J = 6. 6Hz, 1H, CH), 6. 96 (d, J = 9. 0Hz, 2H, PhH), 7. 13 (d, J = 9. 0Hz, 2H, 卩证），7.40((1，了 = 9.3抱，111，吡啶环-11)，7.83〇^.8,211，順2)，8.01((1，了 = 2.