一种索拉非尼中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学合成技术领域，涉及医药中间体的制备方法，更具体的说是 一种索拉非尼中间体的合成方法。
【背景技术】
[0002] 甲苯磺酸索拉非尼（结构式为式I )是是由德国Bayer和Onxy公司共同研制开 发的新型信号转导抑制剂和多靶点抗肿瘤药物。索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用：既可通 过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过作 用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。 它的上述适应证已在美国获得了 FDA授予的"快通道"审批地位。
[0003]
[0004]目前很多专利文件公开了甲苯磺酸索拉非尼的不同合成方法。其中，化合物 4-(4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺（结构式式II为化合物1)的是一个非常重要 的关键中间体，有很多专利以它作为原料合成了索拉非尼。
[0005]
[0006] 专利CN201210154022. 4公开了以下合成路线方法：以2-吡啶甲酸为原料，经过酰 化、氯代反应得到化合物2,再经过酰胺化反应得到化合物3,进一步使化合物3在碱的作用 下和对氨基苯酚反应得到该4-(4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺。
[0007]
[0008] 改路线用到难以回收的N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，合成成本较高， 污染较大。
[0009] 专利文件W02005082853公开了以下合成路线方法：以对硝基氯苯和化合物N-甲 基（4-羟基-2吡啶基）甲酰胺为原料，在铜粉的催化下，180°C反应3小时，得到化合物4， 此步反应收率只有24%，再经镍-氢气还原得到化合物1
[0010]
[0011] 改合成路线偶联步骤收率太低，反应温度较高，能耗大，综合成本较高。
[0012] 专利文件US20030207872公开了以下合成路线三：以对硝基氟苯和4-羟基-2-甲 基吡啶为原料，通过偶联，得到化合物5,再经氧化及酯化得到化合物6。
[0013]
123456 该合成路线所有步骤收率都比较低，氧化步骤用到了剧毒化合物二氧化硒，并且 试剂较贵，不适合工业化生产。 2 专利文件EP1889836公开了以下合成路线四：以4-氯吡啶-2-甲酸异丙酯和对 硝基苯酸为原料，在氣苯中120°C反应23小时得到4_ (4_硝基苯氧基）P比啶_2_甲酸异丙 酯（化合物7)，但是收率仅为45 %。 3
4 该合成路线反应温度较高，能源消耗大，并且收率仅为45%，不适合工业化生产。 5 专利文件CN201410826341. 4公开了以下合成路线五：以4-氯吡啶-2-甲酸异丙 酯和对硝基苯酚为原料，在吡啶中反应，得到4-(4-硝基苯氧基）吡啶-2-甲酸甲酯（化合 物6)，再经氨基和Pd/C-H 2还原得到化合物1。 6
[0020] 该合成路线用到了吡啶，生殖毒性较大，气味难闻，环境污染。
[0021] 由此可见，为了满足索拉非尼的生产需求，必须提供一种高收率且适合工业化生 产的索拉非尼中间体的合成路线。
【发明内容】
[0022] 本发明的主要目的在于提供索拉非尼中间体的合成研究，以解决现有技术中索拉 非尼中间体收率低、污染严重等问题。
[0023] -种索拉非尼中间体的合成方法，其特征在于以N-甲基（4-氯-2吡啶基）甲酰胺 和对硝基苯为原料，在碱性条件下，经相转移催化合成得到醚化物、氢化还原得到4- (4-氨 基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺（化合物1)。
[0024] 进一步地，上述原料N-甲基（4-氯-2吡啶基）甲酰胺与对硝基苯酚的摩尔比为 1:1. 05-1:1. 35,优选 1:1. 2。
[0025] 进一步地，所述的相转移催化剂选自四丁基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵、 PEG-400、PEG-单醚中的一种或多种。
[0026] 进一步地，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾，碳酸钾，碳酸钠、三乙胺、 N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种。
[0027] 发明的索拉非尼中间体合成路线如下：
[0028]
[0029] 具体实施例方式
[0030] 通过以下实施例以更好的说明本发明。但本发明不受下述实施例的限制。
[0031] 实施例1
[0032] 步骤一：取对硝基苯酚16. 69g(0. 12mol)加入到三口烧瓶中，在加入异丙醇200ml 和水20ml，开启搅拌，控制温度在25°C以下，再加入氢氧化钠4. 8g(0. 12mol)，控制温度 在25°C以下，25°C下搅拌lh。加入碳酸钾13.9g(0. lmol)，四丁基溴化铵0. 5g，N-甲基 (4-氯-2吡啶基）甲酰胺17. 06g(0. lmol)，搅拌均勾，升温至70-80°C，TLC跟踪N-甲基 (4-氯-2吡啶基）甲酰胺原料消失为止，反应完毕后，冷却至室温，加入300g水，搅拌均匀， 用乙酸乙酯萃取300g*2,合并有机相，依次用10%氢氧化钠300g，10%氯化钠水溶液300g 各洗一次，分去水相，有机相用100g无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得到油状物 24. lg，收率 88. 2%。
[0033] 步骤二：将上部所得油状物24. Ig加入甲醇300g，搅拌溶解，转移到高压反应釜 中，再加入10% Pd/C2. 5g，利用氮气和氢气先后置换高压釜三次，最终控制反应釜内氢气 压力为1.0 MPa，在40-50°C下搅拌反应，TLC跟踪反应至化合物4反应完全，过滤，滤液加水 析晶，抽滤，烘干，得到4-(4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺19. 8g，收率92. 5%。
[0034] 实施例2
[0035] 步骤一：取对硝基苯酚16. 69g(0. 12mol)加入到三口烧瓶中，在加入异丙醇200ml 和水20ml，开启搅拌，控制温度在25°C以下，再加入叔丁醇钾13. 5g(0. 12mol)，控制温度 在25°C以下，25°C下搅拌lh。加入碳酸钾13.9g(0. lmol)，四丁基溴化铵0. 5g，N-甲基 (4-氯-2吡啶基）甲酰胺17. 06g(0.1mol)，搅拌均勾，升温至70-80°C，TLC跟踪N-甲基 (4-氯-2吡啶基）甲酰胺原料消失为止，反应完毕后，冷却至室温，加入300g水，搅拌均匀， 用乙酸乙酯萃取300g*2,合并有机相，依次用10%氢氧化钠300g，10%氯化钠水溶液300g 各洗一次，分去水相，有机相用100g无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得到油状物 23. 7g，收率 86. 7%。
[0036] 步骤二：将上部所得油状物23. 7g加入乙酸乙酯300g，搅拌溶解，转移到高压反 应釜中，再加入10% Pd/C2. 5g，利用氮气和氢气先后置换高压釜三次，最终控制反应