5~7倍质量于6, 11-二 氢二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的THF)，并加热到38°C使之反应。待反应启动后，滴加剩余 的3/5的THF。当总共反应为3. 5h后，停止反应。再将体系冷却后倒入饱和氯化铵溶液中， 加乙酸乙酯萃取二次，用无水硫酸钠干燥5h，得到的粗产品用石油醚重结晶，得到羟基类化 合物。
[0044] 在20L的反应容器中置入上述羟基类化合物、3倍于羟基类化合物质量的氢氧化 钠的乙醇溶液（质量浓度40wt% )，加热至75°C，消除反应I. 5h后停止反应，冷却，蒸掉多 余的溶剂，将所得到的粗产品用石油醚结晶，得到烯烃类化合物。
[0045] 在20L的反应容器中置入上述烯烃类化合物、1. 5倍质量于烯烃类化合物的加的 氢碘酸的水溶液入（质量浓度为ISwt% )，加热至55°C，使之亲核取代反应。待反应的时间 为2h后，停止反应，冷却，蒸掉多余的溶剂，将所得到的粗产品用石油醚结晶，得到卤代物。
[0046] 在20L的反应容器中置入上述卤代物、0. 4倍质量于卤代物的正丁基锂、5倍质量 于卤代物的乙醚，加热至45°C，使之亲核取代反应。待反应的时间为3. 5h后，停止反应，反 应完毕加乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸钠干燥5h，得到的粗产品用石油醚重结晶即得到 多塞平。
[0047] 在20L的耐压反应容器中置入上述多塞平、1. 12倍物质量于多塞平的盐酸（质量 浓度为34wt% )，控制压力于3~4MPa，加热至140°C，使之中和反应。待反应的时间为18h 后，应完毕冷却至室温经过滤、干燥得到盐酸多塞平。本例中总收率为68. 5%，经HPLC测得 其纯度为99. 5%。
[0048] 实施例4
[0049] 在20L的反应容器中置入6, 11-二氢二苯并[b，e]噁庚英-11-酮、1. 3倍摩尔数 于6, 11-二氢二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的3-氯丙烷基叔丁基醚、2. 4倍质量于6, 11-二 氢二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的镁粉、取全部THF的五分之二（5~7倍质量于6, 11-二 氢二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的THF)，并加热到40°C使之反应。待反应启动后，滴加剩余 的3/5的THF。当总共反应为2h后，停止反应。再将体系冷却后倒入饱和氯化铵溶液中，加 乙酸乙酯萃取二次，用无水硫酸钠干燥5h，得到的粗产品用石油醚重结晶，得到羟基类化合 物。
[0050] 在20L的反应容器中置入上述羟基类化合物、5倍于羟基类化合物质量的氢氧化 钠的乙醇溶液（质量浓度70wt% )，加热至80°C，消除反应Ih后停止反应，冷却，蒸掉多余 的溶剂，将所得到的粗产品用石油醚结晶，得到烯烃类化合物。
[0051] 在20L的反应容器中置入上述烯烃类化合物、1. 5倍质量于烯烃类化合物的加的 氢碘酸的水溶液入（质量浓度为30wt % )，加热至60°C，使之亲核取代反应。待反应的时间 为1.5h后，停止反应，冷却，蒸掉多余的溶剂，将所得到的粗产品用石油醚结晶，得到卤代 物。
[0052] 在20L的反应容器中置入上述卤代物、0. 8倍质量于卤代物的正丁基锂、8倍质量 于卤代物的乙醚，加热至50°C，使之亲核取代反应。待反应的时间为2h后，停止反应，反应 完毕加乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸钠干燥5h，得到的粗产品用石油醚重结晶即得到多 塞平。
[0053] 在20L的耐压反应容器中置入上述多塞平、1. 2倍物质量于多塞平的盐酸（质量浓 度为38wt% )，控制压力于3~4MPa，加热至150°C，使之中和反应。待反应的时间为16h 后，应完毕冷却至室温经过滤、干燥得到盐酸多塞平。本例中总收率为67. 2%，经HPLC测得 其纯度为99. 7%。
[0054] 实施例5
[0055] 在20L的反应容器中置入6, 11-二氢二苯并[b，e]噁庚英-11-酮、1. 2倍摩尔数 于6, 11-二氢二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的3-氯丙烷基叔丁基醚、2. 2倍质量于6, 11-二 氢二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的镁粉、取全部THF的五分之二（5~7倍质量于6, 11-二 氢二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的THF)，并加热到38°C使之反应。待反应启动后，滴加剩余 的3/5的THF。当总共反应为2h后，停止反应。再将体系冷却后倒入饱和氯化铵溶液中，加 乙酸乙酯萃取二次，用无水硫酸钠干燥5h，得到的粗产品用石油醚重结晶，得到羟基类化合 物。
[0056] 在20L的反应容器中置入上述羟基类化合物、2倍于羟基类化合物质量的氢氧化 钠的乙醇溶液（质量浓度40wt % )，加热至70°C，消除反应2h后停止反应，冷却，蒸掉多余 的溶剂，将所得到的粗产品用石油醚结晶，得到烯烃类化合物。
[0057] 在20L的反应容器中置入上述烯烃类化合物、1. 5倍质量于烯烃类化合物的加的 氢碘酸的水溶液入（质量浓度为15wt% )，加热至50°C，使之亲核取代反应。待反应的时间 为4h后，停止反应，冷却，蒸掉多余的溶剂，将所得到的粗产品用石油醚结晶，得到卤代物。
[0058] 在20L的反应容器中置入上述卤代物、0. 4倍质量于卤代物的正丁基锂、2~8倍 质量于卤代物的乙醚，加热至45°C，使之亲核取代反应。待反应的时间为3h后，停止反应， 反应完毕加乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸钠干燥5h，得到的粗产品用石油醚重结晶即得 到多塞平。
[0059] 在20L的耐压反应容器中置入上述多塞平、1. 12倍物质量于多塞平的盐酸（质量 浓度为37. 6wt% )，控制压力于3~4MPa，加热至140°C，使之中和反应。待反应的时间为 20h后，应完毕冷却至室温经过滤、干燥得到盐酸多塞平。本例中总收率为70. 2%，经HPLC 测得其纯度为99. 9%。
[0060] 由于本发明中所涉及的各工艺参数的数值范围在上述实施例中不可能全部体现， 但本领域的技术人员完全可以想象到只要落入上述该数值范围内的任何数值均可实施本 发明，当然也包括若干项数值范围内具体值的任意组合。此处，出于篇幅的考虑，省略了给 出某一项或多项数值范围内具体值的实施例，此不应当视为本发明的技术方案的公开不充 分。
[0061] 申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程， 但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细 工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进， 对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的 保护范围和公开范围之内。
【主权项】
1. 一种盐酸多塞平的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 将6, 11-二氢二苯并[b，e]噁庚英-11-酮（化合物A)与3-氯丙烷基叔丁基醚 (化合物B)在加入镁粉且以THF和/或无水乙醚为溶剂的条件下进行亲核加成反应，得到 羟基类化合物（化合物C)，反应式如下，(2) 向所述羟基类化合物在强碱的醇溶剂中加热进行消除反应，得到烯烃类化合物 (化合物D)，反应式如下，(3) 将所述烯烃类化合物在氢卤酸下进行亲核取代反应，得到卤代物（化合物E)，反应 式如下，其中，化合物E中X为一C1、一Br或一I; (4) 将所述卤代物同二甲胺在加入有机锂化合物于醚的溶剂中下进行亲核取代反应， 得到多塞平（化合物F)，反应式如下，(5)将所述多塞平同盐酸进行中和反应，得到盐酸多塞平（化合物G)，反应式如下，2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤⑴中： 所述化合物A与化合物B的物质量之比为1:1. 1~1. 5 ; 优选地，所述亲核加成反应的温度为35~40°C，反应时间为2~5h; 优选地，所述镁粉的加入量为2~2. 4,以化合物A质量为1计算； 优选地，所述溶剂的加入量为5~7,以化合物A质量为1计算。3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤⑵中： 所述消除反应的温度为65~80°C; 优选地，所述强碱的醇溶剂的质量浓度为10~70% ; 优选地，所述强碱的醇溶剂的用量为1. 5~5,以化合物C的质量为1计算。4. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤⑶中： 所述亲核取代反应的温度为50~60°C，反应的时间为1. 5~4h; 优选地，所述氢卤酸的用量为1~2,以化合物D的物质量为1 ; 优选地，所述氢卤酸的质量浓度为5~30%。5. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤⑷中： 所述有机锂化合物为Q~C4直链烷烃基锂； 优选地，所述有机锂化合物的用量为0. 1~0. 8,以化合物E的质量为1计算； 优选地，所述醚选自乙醚、甲基乙基醚、丙醚中的任意一种或两种以上； 优选地，所述醚的用量为2~8,以化合物E的质量为1计算； 优选地，所述亲核取代反应的温度为40~50°C，反应时间为2~5h。6. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（5)中： 所述中和反应的温度为130~150°C，所述反应的时间为16~20h; 优选地，所述盐酸的质量浓度为30~38% ; 优选地，所述盐酸的用量为1. 05~1. 2,以化合物F的物质量为1计算。
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸多塞平的合成方法。该合成方法包括：将6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮(化合物A)与3-氯丙烷基叔丁基醚(化合物B)在加入镁粉且以THF和/或无水乙醚为溶剂的条件下进行亲核加成反应；向羟基类化合物在强碱的醇溶剂中加热进行消除反应；将烯烃类化合物在氢卤酸下进行亲核取代反应；将卤代物同二甲胺在加入有机锂化合物于醚的溶剂中下进行亲核取代反应；将多塞平同盐酸进行中和反应，得到盐酸多塞平。本发明于第四步的反应步骤中，采用有机锂化合物于醚的溶剂中，这样使得机锂化合物与二甲胺形成铵锂盐接着该铵锂盐与卤代物进行烷基化反应，提高三级胺的收率，由此保证了最终盐酸多塞平的收率和纯度。
【IPC分类】C07D313/12
【公开号】CN105085464
【申请号】CN201510504415
【发明人】苏子钦, 徐伏彪, 江尔胜
【申请人】苏州统华药品有限公司
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年8月17日