一种拉帕替尼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种拉帕替尼的制备方法。
【背景技术】
[0002] 拉帕替尼（Lapatinib)是由葛兰素史克（GlaxoSmithKline)公司研发的小分 子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂，属于表皮生长因子受体（ErbBl)和人表 皮因子受体_2(ErbB2)的双重抑制剂。拉帕替尼于2007年3月13日和12月14日分 别由美国食品药物管理局（FDA)和欧洲药品管理局（EMEA)审核并批准上市，商品名为 Tykerb(泰克泊），用于治疗晚期或者转移性乳腺癌。拉帕替尼具有结构式（I)和化学名称 N-[3-氯-4-[(3-氟苯基）甲氧基]苯基]-6-[5-甲基磺酰基乙氨基）甲基]-2-呋喃基] 喹唑啉-4-胺。
[0003]
[0004]目前拉帕替尼有几种不同专利路线的报道：
[0005] 1)专利W005046678、W0020255报道的拉帕替尼及相关中间体的制备方法。已知 合成路线中采用6-卤代-喹唑啉-4-酮（b)为原料，与三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光 气或三氯氧磷等氯化剂制得的中间体6-卤代-氯喹唑啉（c)，该中间体具有不稳定性，且使 用的氯代试剂对环境有污染。
[0006]
[0007] 2)专利W0993514报道以2-氯-4-硝基苯酚为起始原料，经加成、催化氢化、取代、 stille偶联、胺化还原等反应制备得到拉帕替尼的方法，其合成路线如下所示：
[0008]
[0009] 该反应使用剧毒且不易得到的有机杂芳基锡烷试剂5-(1，3_二氧戊 环-2-基）-2-(三丁基甲锡烷基）-呋喃，生产过程污染环境、安全风险难控制。
[0010] 3)专利W02005120504A2报道以4-氯-6-碘喹唑啉为起始原料，使用5-甲酰基呋 喃-2-硼酸替代剧毒的锡烷基呋喃化合物来制备拉帕替尼的方法，其合成路线如下所示：
[0011]
[0012] 此方法虽然解决了剧毒的锡烷基呋喃化合物污染环境问题，但因硼酸基不稳定 性，在有机溶解度偏低等问题，导致偶合产物收率降低。
[0013] 目前拉帕替尼的制备方法，尽管侧链链接和喹唑啉成环有许多方法，且先后次序 各不相同，但喹唑啉母核与苯胺衍生物的缩合均是通过其氯代物来实现的。由于氯代反应 必须涉及对环境有害的三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂。所以有 必要寻求一种能简化工艺步骤、减少环境污染、降低生产成本和提高收率新的拉帕替尼的 制备方法。
【发明内容】
[0014] 本发明目的在于提供一种拉帕替尼的制备方法，该制备方法工艺简单，原料易得， 环境友好，操作可控，收率及纯度较高，适合工业化生产。
[0015] 本发明合成路线如下：
[0016]
[0017] -种拉帕替尼的制备方法，所制备的方法包括如下步骤：
[0018]a、起始原料2-氨基-5-碘苯甲酸（II)，与环合试剂反应制得中间体6-碘-3， 4-二氢喹唑啉-4-酮（III);
[0019]b、6-碘-3,4-二氢喹唑啉-4-酮（III)在硫代试剂与有机溶剂条件下加热回流反 应生成化合物IV;
[0020] c、化合物IV在醇钠溶液、CH3X条件下生成化合物V，X为Cl、Br或I;
[0021 ] d、化合物V与化合物VI在有机溶剂中反应生成化合物W。
[0022] e、化合物W与化合物W在极性有机溶剂与碱条件下生成目标产物拉帕替尼。
[0023] 其中，所述步骤a环合试剂为甲酰胺、甲酸胺或甲脒的盐，优选甲酰胺；反应温度 范围100-200°C，优选温度160~180°C。
[0024] 步骤b所述的硫代试剂为五硫化二磷、硫脲、硫化钠或硫化氢，优选五硫化二磷； 所述的有机溶剂为吡啶、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或二氯乙烷。
[0025] 步骤c所述的反应温度为25_60°C。
[0026] 步骤d所述的有机溶剂为异丙醇、正丙醇、乙醇、甲苯或二甲苯；化合物IV与化合 物V摩尔比为1:1~3。
[0027] 步骤e所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、甲苯或乙 醇；所述的碱为碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠、氟化铯或碳酸铯。
[0028] 相比于现有技术，本发明的优点在于：
[0029] (1)所用起始原料2-氨基-5-碘苯甲酸市场易得，一步环合制得6-碘-3,4-二氢 喹唑啉-4-酮（III)，减少了反应步骤，降低了生产成本。
[0030] (2)化合物6-碘-3,4-二氢喹唑啉-4-酮（III)先通过硫代试剂生成喹唑啉硫 醚（V)，再进一步与化合物VI反应制得中间体W，所制得中间体vn收率提高，避免不稳定 中间体4-氯代喹唑啉的产物，同时也避免对环境有害的三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜等 氯代反应试剂的使用。
[0031] (3)化合物VID硼酸基改为芳基硼酸酯，稳定性更高，其在有机溶剂中溶解度增大， 有利于Suzuki偶联反应进行，所得拉帕替尼收率提高到89%以上，适合工业化生产。
[0032] 其中，化合物W合成过程如下：
[0033]
【具体实施方式】
[0034] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0035] 实施例1
[0036] 6-碘-3,4-二氢喹唑啉-4-酮（III)的制备
[0037]2-氨基-5-碘苯甲酸（II) (6. 8g，0. 05mol)，与20ml的甲酰胺混合，加热180°C， 搅拌反应12h，冷却，倒入冰水中，过滤，水洗涤，得到6-碘-3,4-二氢喹唑啉-4-酮（III) 针状结晶12. 6g，收率92. 6%，HPLC纯度99. 83%。
[0038] 实施例2
[0039] 6-碘-3,4-二氢喹唑啉-4-酮（III)的制备
[0040] 2-氨基-5-碘苯甲酸（II) (6. 8g，0. 05mol)，与15ml的醋酸甲脒混合，加热160°C， 搅拌反应12h，冷却，倒入冰水中，过滤，水洗涤，得到6-碘-3,4-二氢喹唑啉-4-酮（III) 针状结晶12. 4g，收率90. 9%，HPLC纯度99. 56%。
[0041] 实施例3
[0042] 6-碘-3,4-二氢喹唑啉-4-酮（III)的制备
[0043]2-氨基-5-碘苯甲酸（II) (6. 8g，0. 05mol)，与20ml的甲酰胺混合，加热100°C， 搅拌反应15h，冷却，倒入冰水中，过滤，水洗涤，得到6-碘-3,4-二氢喹唑啉-4-酮（III) 针状结晶11. 7g，收率86. 7%，HPLC纯度99. 72%。
[0044] 实施例4
[0045] 6-碘-4-碳硫双键-3,4-二氢喹唑啉（IV)制备
[0046] 6-碘-3,4-二氢喹唑啉-4-酮（III) (8.lg，0? 03mol)与100ml吡啶混合，将其转 移到100ml圆底烧瓶中，在五硫化二磷（7. 6g，0. 06mol)条件下，控制温度100°C，反应时间 30分钟。冷至室温，加乙醇搅拌，过滤除去不溶物，溶有产物的母液浓缩，在甲苯中重结晶， 得到化合物IV7. 2g，收率83. 0 %，HPLC纯度99. 88 %。
[0047] 实施例5
[0048] 6-碘-4-碳硫双键-3,4-二氢喹唑啉（IV)制备
[0049] 6-碘 _3,4_ 二氢喹唑啉-4-酮（III) (8.lg，0.03mol)与 60mlN，N-二甲基甲酰 胺混合，将其转移到l〇〇ml圆底烧瓶中，在硫化钠（4. 7g，0. 06mol)条件下，控制温度100°C， 反应时间30分钟。冷至室温，加乙醇搅拌，过滤除去不溶物，溶有产物的母液浓缩，在甲苯 中重结晶，得到化合物IV6. 8g，收率78. 5%，HPLC纯度99. 86%。
[0050] 实施例6
[0051] 6-碘-4-碳硫双键-3,4-二氢喹唑啉（IV)制备
[0052] 6-碘-3,4-二氢喹唑啉-4-酮（III) (8.lg，0? 03mol)与100ml吡啶混合，将其转 移到100ml圆底烧瓶中，在五硫化二磷（7. 6g，0. 06mol)条件下，控制温度80°C，反应时间1 小时。冷至室温，加乙醇搅拌，过滤除去不溶物，溶有产物的母液浓缩，在甲苯中重结晶，得 到化合物IV7. 0g，收率80. 9 %，HPLC纯度99. 63 %。
[0053] 实施例7
[0054] 6-碘-3,4-二氢喹唑啉-4-甲硫醚（V)制备
[0055]在实施例4反应液中加入100ml甲醇钠溶液（含有Na0H8. 0g)，反应温度控制在 60°C。碘甲烷慢滴30分钟以上，持续反应5小时，反应结束后加入50ml纯化水、3X150ml 乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，再将有机相依次通过50mL饱和食盐水洗涤，最后将有机 相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，