6,7-不饱和-7-氨基甲酰基吗啡喃衍生物的晶体及其制备方法
【专利说明】6, 7-不饱和-7-氨基甲酿基吗啡喃衍生物的晶体及其制备 方法
[0001] 本申请是国际申请日为2011年11月11日的发明名称为"6, 7-不饱和-7-氨基 甲酰基吗啡喃衍生物的晶体及其制备方法"的PCT/JP2011/076034号发明专利申请的分案 申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为201180064907. 9。
技术领域
[0002] 本发明涉及吗啡喃衍生物的晶体及其制备方法。具体地说，本发明涉及6, 7-不饱 和-7-氨基甲酰基吗啡喃衍生物、其酸加成盐和/或其溶剂合物的晶体，及制备它们的方 法。
【背景技术】
[0003] 在药物递送中，具有有用的和杰出的化学和/或物理性质的晶形是理想的。
[0004] 专利文件1描述了通过下列式表示的6, 7-不饱和-7-氨基甲酰基吗啡喃衍生物：
其用作呕吐和/或便秘的治疗试剂和/或预防试剂。尽管在该专利的实施例中以游离 盐的形式公开了下列化合物（1-284):
但是没有特别公开酸加成盐和/或溶剂合物。此外，完全没有关于其晶体的描述。
[0005] 作为制备6, 7-不饱和-7-氨基甲酰基吗啡喃衍生物的方法，所有公开的是如下列 式显示的由7-羧基衍生物合成相应的7-氨基甲酰基衍生物的方法：
[0006][现有技术文件]
[专利文件]
[专利文件1]:国际专利申请公开W0 2006/126637 [专利文件2]:国际专利申请公开W0 2001/002375 [非专利文件]
[非专利文件 1]:ChemicalCommunications，1998,vol. 23, 2575-2576 [非专利文件 2] :Synthesis，1989,vol. 2,131-132。
[0007] 发明概述 本发明待解决的问题 药物的活性成分根据每个固体形式可以具有显著不同的物理性质。例如，这样的物理 性质的差异可以影响药物活性成分或者包含该活性成分的药物组合物的制备方法或给药 方法。
[0008] 尽管已经公开了 6, 7-不饱和-7-氨基甲酰基吗啡喃衍生物，但是形成合适的盐和 /或稳定的晶体形式以及更想要的制备其的方法对于药品使用或对于工业药品生产是想要 的。
[0009] 解决该问题的方法 通过广泛的研究，本发明的发明人发现从下式（IA)表示的化合物、其酸加成盐和/或 溶剂合物获得稳定的晶体：
并且完成了下面的发明。
[0010] 此外，发明人发现通过使下式（II)的氨基甲酸酯衍生物在存在碱的条件下反应：
其中R1是氢或羟基保护基团，且R2和R3与上面定义相同； 并且通过将保护基团R1进行脱保护获得下式（I)的化合物：
其中R2是任选取代的低级烷基，且R3是任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选 取代的芳基或任选取代的杂芳基；因此完成了涉及到制备6, 7-不饱和-7-氨基甲酰基吗啡 喃衍生物的新方法的本发明。
[0011] 本发明提供了下列。
[0012] (1)下式（IA)化合物的对甲苯磺酸盐、醋酸盐或盐酸盐：
或者该化合物或其酸加成盐的溶剂合物。
[0013] (2)下式（IA)化合物的对甲苯磺酸盐的晶体：
或者其酸加成盐的溶剂合物的晶体。
[0014] (3)根据⑵的对甲苯磺酸盐的晶体，其中在X-射线粉末衍射谱中所述晶体 在衍射角（2 9)为：7. 8 ° ±0.2°、10. 6 ° ±0.2°、15. 6 ° ±0.2°、17. 8 ° ±0.2° 和 21.5° ±0.2°处具有峰。
[0015] (4)根据⑵的对甲苯磺酸盐的晶体，其中在X-射线粉末衍射谱中所述晶体 在衍射角（2 9)为：7. 8 ° ±0.2 °、10. 6 ° ±0.2 °、15. 6 ° ±0.2 °、17. 8 ° ±0.2°、 18.6° ±0.2°、20.4° ±0.2°、21.5° ±0.2°、21.9° ±0.2°、23.6° ±0.2° 和 25. 5° ±0.2°处具有峰。
[0016] (5)根据（2)的对甲苯磺酸盐的晶体，其特征在于X-射线粉末衍射谱，其基本上 和图1相同。
[0017] (6)根据权利要求2的对甲苯磺酸盐水合物的I型晶形，其中在X-射线粉末衍 射谱中所述晶体在衍射角（20)为：12.9° ±0.2°、17.6° ±0.2°、22.4° ±0.2°、 25.4° ±0.2° 和 28. 7° ±0.2° 处具有峰。
[0018] (7)根据⑵的对甲苯磺酸盐水合物的I型晶形，其中在X-射线粉末衍射 谱中所述晶体在衍射角（2 9)为：6. 6° ±0.2 °、8.9 ° ±0.2 °、11. 4° ±0.2°、 12.9° ±0.2°、14.0° ±0.2°、15.0° ±0.2°、17.6° ±0.2°、18.2° ±0.2°、 22.4° ±0.2°、25. 4° ±0.2° 和 28. 7° ±0.2° 处具有峰。
[0019] (8)根据（2)的对甲苯磺酸盐水合物的I型晶形，其特征在于X-射线粉末衍射 谱，其基本上和图2相同。
[0020] (9)根据⑵的对甲苯磺酸盐水合物的II型晶形，其中在X-射线粉末衍射 谱中所述晶体在衍射角（29)为：8.8° ±0.2°、17.5° ±0.2°、21.9° ±0.2°、 23.7° ±0.2° 和 26.1° ±0.2° 处具有峰。
[0021] (10)根据⑵的对甲苯磺酸盐水合物的II型晶形，其中在X-射线粉末衍 射谱中所述晶体在衍射角（20)为：7.1° ±0.2°、8.8° ±0.2°、17.5° ±0.2°、 19.2° ±0.2°、19.7° ±0.2°、21.2° ±0.2°、21.9° ±0.2°、23.7° ±0.2°、 24.5° ±0.2° 和 26.1° ±0.2° 处具有峰。
[0022] (11)根据⑵的对甲苯磺酸盐水合物的II型晶形，其特征在于X-射线粉末衍射 谱，其基本上和图3相同。
[0023] (12)式（IA)化合物的醋酸盐的晶体：
或者其酸加成盐的溶剂合物的晶体。
[0024] (13)根据（12)的醋酸盐的晶体，其中在X-射线粉末衍射谱中所述晶体在 衍射角（29)为：5.6° ±0.2°、10.3° ±0.2°、12.0° ±0.2°、14.6° ±0.2° 和 26. 0° ±0. 2°处具有峰。
[0025] (14)根据（12)的醋酸盐的晶体，其中在X-射线粉末衍射谱中所述晶体在衍射角 (2 9)为：5.6°±0.2。、8.3。±0.2。、9.1。±0.2。、10.3。±0.2。、12.0。±0.2。、 13.5。±0.2。、14.6。±0.2。、16. 3。±0.2。和 26.0。±0.2。处具有峰。
[0026] (15)根据（12)的醋酸盐的晶体，其特征在于所述X-射线粉末衍射谱，其基本上 和图4相同。
[0027] (16)式（IA)化合物的盐酸盐的晶体：
或者其酸加成盐的溶剂合物的晶体。
[0028] (17)根据（16)的盐酸盐的晶体，其中在X-射线粉末衍射谱中所述晶体在 衍射角（29)为：8.5° ±0.2°、12.7° ±0.2°、15.6° ±0.2°、17.3° ±0.2° 和 23. 9° ±0. 2°处具有峰。
[0029] (18)根据（16)的盐酸盐的晶体、其中在X-射线粉末衍射谱中所述晶体在 衍射角（2 9)为：8.5 ° ±0.2 °、10. 8 ° ±0.2 °、11.3 ° ±0.2 °、12.7 ° ±0.2°、 13.9° ±0.2°、15.6° ±0.2°、17.3° ±0.2°、19.2° ±0.2°、20.1° ±0.2° 和 23. 9° ±0. 2°处具有峰。
[0030] (19)根据（16)的盐酸盐的晶体，其特征在于X-射线粉末衍射谱，其基本上和图 5相同。
[0031] (20)式（IA)化合物的晶体：
或者其溶剂合物的晶体。
[0032] (21)根据（20)的式（IA)化合物的晶体，其中在X-射线粉末衍射谱中所述晶体 在衍射角（2 9)为：13.5° ±0.2°、21.6° ±0.2°、22.1° ±0.2°、23.4° ±0.2° 和 26. 7° ±0. 2°处具有峰。
[0033] (22)根据（20)的式（IA)化合物的晶体，其中在X-射线粉末衍射谱中所述晶 体在衍射角（2 9)为：6.8° ±0.2°、11.7° ±0.2°、13.5° ±0.2°、15.6° ±0.2°、 16.7° ±0.2°、21.6° ±0.2°、22.1° ±0.2°、23.4° ±0.2°、26.7° ±0.2° 和 30. 1° ±0. 2°处具有峰。
[0034] (23)根据（20)的式（IA)化合物的晶体，其特征在于X-射线粉末衍射谱，其基本 上和图7相同。
[0035] (24)根据（20)的乙醇溶剂合物的晶体，其中在X-射线粉末衍射谱中所述晶体 在衍射角（2 9)为：11.0° ±0.2°、16.5° ±0.2°、20.5° ±0.2°、21.8° ±0.2° 和 22. 6° ±0. 2°处具有峰。
[0036] (25)根据（20)的乙醇溶剂合物的晶体，其中在X-射线粉末衍射谱中所述晶体 在衍射角（29)为：6.9° ±0.2°、11.0° ±0.2°、12.9° ±0.2°、13.4° ±0.2°、 16.5° ±0.2°、20.5° ±0.2°、21.3° ±0.2°、21.8° ±0.2°、22.6° ±0.2° 和 25. 1° ±0. 2°处具有峰。
[0037] (26)根据（20)的乙醇溶剂合物的晶体，其特征在于X-射线粉末衍射谱，其基本 上和图6相同。
[0038] (27)药物组合物，其包含⑵至（26)中任一项的晶体。
[0039] (27A)阿片类受体拮抗剂，其包含（2)至（26)中任一项的晶体。
[0040] (27B)用于恶心、呕吐和/或便秘的治疗试剂和/或预防试剂，其中该试剂包含 (2)至（26)的晶体。
[0041] (27C)用于由具有阿片类受体激动活性的化合物引起的副作用的缓和试剂和/ 或预防试剂，其中该试剂包含（2)至（26)中任一项的晶体。
[0042] (27D)根据（27C)的治疗试剂和/或预防试剂，其中所述副作用是恶心、呕吐和/ 或便秘。
[0043] (27E)根据（27C)或（27D)的治疗试剂和/或预防试剂，其中具有阿片类受体激 动活性的化合物是吗啡、羟考酮、氢可酮、曲马朵、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0044] (27F) (2)至（26)中任一项的晶体用于制备用于恶心、呕吐和/或便秘的治疗试 剂和/或预防试剂的用途。
[0045] (27G) (2)至（26)中任一项的晶体用于制备用于由具有阿片类受体激动活性的 化合物引起的副作用的缓和试剂和/或预防试剂的用途。
[0046] (27H)用于恶心、呕吐和/或便秘的治疗和/或预防方法，其特征在于给予包含 (2)至（26)的晶体的药物组合物。
[0047] (271)用于由具有阿片类受体激动活性的化合物引起的副作用的缓和和/或预 防方法，其包括给予（2)至（26)中任一项的晶体的步骤。
[0048] (27J)药物组合物，其包含（2)至（26)中任一项的晶体，其用于治疗和/或预防 恶心、呕吐和/或便秘。
[0049] (27K)药物组合物，其包含（2)至（26)中任一项的晶体，其用于缓和和/或防止 由具有阿片类受体激动活性的化合物引起的副作用。
[0050] (27L)止痛剂，其包含具有阿片类受体激动活性的化合物以及有效量的（2)至 (26)中任一项的晶体的组合，其用于缓和和/或预防由所述具有阿片类受体激动活性的化 合物引起的副作用。
[0051] (27M)止痛剂，其包含具有阿片类受体激动活性的化合物以及有效量的（2)至 (26)中任一项的晶体的组合，其用于治疗和/或预防由所述具有阿片类受体激动活性的化 合物引起的恶心、呕吐和/或便秘。
[0052] (27N)根据（27L)或（27M)的止痛剂，其中具有阿片类受体激动活性的化合物是 吗啡、羟考酮、氢可酮、曲马朵、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0053] (28)制备式（IA)化合物的酸加成盐的晶体：
或者（2)至（19)中任一项的所述酸加成盐的溶剂合物的晶体的方法，其特征在于下列 步骤：将酸添加到式（IA)化合物中，并然后根据需要从溶剂中将酸加成盐或其溶剂合物结 晶。
[0054] (29)制备（2)的晶体的方法，其特征在于下列步骤： 使用碱处理式（IID)化合物：
其中R1是氢或羟基保护基团， 根据需要，在脱保护R1之后添加对甲苯磺酸，和 根据需要，从溶剂中将所述酸加成盐或其溶剂合物结晶。
[0055] (30)根据（29)的方法，其特征在于下列步骤： 使用碱处理式（IIE)化合物：
其中Rla是氢原子或可以通过碱脱保护的羟基保护基团，然后 向其中添加对甲苯磺酸，和 根据需要，从溶剂中将所述酸加成盐或其溶剂合物结晶。
[0056] (31)制备式（II)化合物的方法：
其中Rlb是羟基保护基团，R2是任选取代的低级烷基，R3是任选取代的低级烷基、任选 取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基； 其特征在于，使式（III)化合物：
其中1^和1?2与上面定义相同；在存在或不存在酸的情况下与式：R3-N=C=0的化合物反 应，其中R3与上面定义相同；或者 与式：R3-NH-C(=0)-X的化合物反应，其中R3与上面定义相同，且X是离去基团。
[0057] (32)按照（31)的方法，其特征在于通过保护式（IV)化合物的羟基：
其中R2与（31)中定义相同； 获得式（III)化合物：
其中俨和1?2与（31)中定义相同。
[0058] (33)根据（32)的方法，其中依次进行了通过保护式（IV)化合物的羟基
其中R2与（31)中定义相同； 获得式（III)化合物的步骤：
其中俨和1?2与（31)中定义相同； 以及在存在或不存在酸的情况下使式（III)化合物与式：R3_N=C=0的化合物反应的步 骤， 其中R3与（31)中定义相同；或者 与式：R3-NH-C(=0)-X的化合物反应的步骤， 其中R3与上面定义相同，且X是离去基团。
[0059] 其中短语"依次进行"包括，在不用分离通过前一步反应制备的化合物的情况下进 行下一步的反应。
[0060] 例如，示例了在一锅中进行了两个步骤。
[0061] (34)根据（31)至（33)中任一项的方法，其中在存在酸的情况下进行反应。
[0062] (35)根据（34)的方法，其中所述酸是路易斯酸。
[0063] (36)根据（35)的方法，其中所述路易斯酸是CuCl、CuCl2、CuBr、CuI、CuBr、CuS04、 Cu、Zn(OAc) 2、ZnBr2或ZnCl2。
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