甲硅烷基聚合苯甲酸酯化合物、用途及其组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及包含以颗粒形式存在的苯甲酸酯的有机硅聚合物，其用于外用制剂以 对抗日光或其他辐射。
【背景技术】
[0002] 暴露于越来越大量的有害阳光下的人群对于防晒剂的需求在不断的增长。这种损 害可以是直接并长期的，其影响从晒斑、疹子、细胞及组织损伤到皱纹早发和皮肤癌。从这 个意义上讲，过去已经开发了许多防晒化学剂来抵抗UV-A和/或UV-B波长及甚至更短的 波长的有害影响。这些化学制剂通常单独或互相组合融入到已经众所周知并使用的化妆品 或药物制剂中。
[0003] 大多数使用在防晒组合物的紫外线过滤剂是具有固有风险的单体化合物，所述化 合物可以穿透皮肤屏障，这是一种极度不希望的效果。因此，使用常见防晒剂的主要缺点是 具有包含皮肤问题的不良反应，例如过敏性接触反应、光接触反应和皮肤干燥或紧绷。除客 观的红斑以外，与发热和刺痛相关的主观刺激是对防晒剂常见的敏感性抱怨。这种刺激在 眼部区域最常见。然而，持续的客观刺激性接触皮炎是一种更常见的副作用。罹患慢性湿 疹病症的个体由于他们的皮肤屏障受损，所以他们具有显著的致敏性倾向。此外，某些抗生 素、避孕药、利尿剂、抗组胺药和抗抑郁药是常用的可增加太阳光致敏性的药物。此外，一些 皮肤问题是由暴露于阳光下形成的防晒剂的降解产物引发的。
[0004] 已经通过尝试包封至少一种存在于防晒制剂中的紫外线过滤剂来解决经皮渗透 的风险。例如，基于聚硅氧烷的紫外线过滤剂已经在W093/04665、W094/06404、EP538431、 EP392883和EP358584中描述，其可以是直链或环状的。用这种聚硅氧烷，经皮渗透的 风险是较低的，但有时由于不相容性而难以将聚硅氧烷结合到防晒组合物中。专利申请 TO2005/053631涉及具有紫外线过滤活性的微胶囊，其中在缺少具有UV-A和/或UV-B和/ 或UV-C过滤活性非交联的发色团的情况下，至少一种具有UV-A和/或UV-B和/或UV-C 过滤活性中的可交联的发色团，和任选地至少一种不具有UV-A和/或UV-B和/或UV-C过 滤活性的可交联单体进行交联反应。该发明还涉及包含所述微胶囊的防晒组合物。
[0005] 现有技术还描述了一些以颗粒形式存在的紫外线吸收剂。从这个意义上讲，专利 申请W02005/120440涉及这样的颗粒，即包含无机网状物和通过间隔基团共价连接到所述 网状物的有机化合物的颗粒，其特征在于所述有机化合物存在于颗粒的内部并且任选地也 存在于颗粒的表面。该发明还涉及包含所述颗粒的制剂和组合物。
[0006]专利申请冊2〇〇9/101016 和Walenzyk,T?等，InternationalJournalof CosmeticScience(2005)，27 (3)，177-189,涉及一种颗粒及其作为紫外线吸收剂在化妆品 或皮肤病学的应用中的用途，所述颗粒可以通过无机纳米颗粒与包含官能团的有机分子反 应而获得。
[0007] 在W02006100225中已经发现和公开了一些苯甲酸酯化合物，以及它们作为紫外 线吸收剂的光化学前体的用途，该申请还涉及所述化合物的加工、作为化妆品或药物组合 物、个人护理组合物及与其相关的工业组合物的用途。在US4328346中也公开了一些硅 烷-官能化的紫外线防晒剂前体。这些化合物在阳光下经历光化学转化，增强了它们抗紫 外线的能力。然而，仍然希望开发新的具有高纯度的、较低的副作用风险的、增强耐光性的 和在皮肤上加强的持久性的防晒化合物。
【发明内容】
[0008] 本发明公开了甲硅烷基聚合苯甲酸酯化合物，其用作渐进性的对抗紫外线辐射的 光防护试剂。与现有技术中描述的那些化合物相比，这些化合物的一个优点在于它们以一 种微颗粒或纳米颗粒形式存在，其中所述颗粒除了是均匀的和球状的或类似球状的，还具 有基本上密封的相关的物理特性。密封避免了苯甲酸酯化合物的释放及其光转化产物。同 样地，它们赋有对于防晒剂使用者和环境更安全的特性。
[0009] 本发明的聚合物也显示了一种取决于暴露于阳光的时间和阳光辐射程度的渐进 性的紫外线防护。因此，包含该化合物的组合物构成一种比常规防晒产品更安全的方法来 进行日光浴，因为随着暴露于阳光的时间增长，辐射的强度增加，防护强度也增加。
[0010] 本发明的聚合物展现了本身的紫外线吸收性能并且该聚合物易于原位光化学转 变为另一种具有更高的紫外线防护性的防晒化合物。
[0011] 第一方面，本发明涉及一种有机硅渐进性光防护聚合物的制备方法，其包含在烷 醇/水混合物中式（I)的单体和式（IV)的化合物的反应，式（I)的单体：
[0012]
[0013]其中：
[0014]R选自由⑴、（ii)、（iii)和（iv)组成的组中：
[0015]
[0016]
[0017] 其中：
[0018] &，R2,R3,化和R5独立地选自由H、直链或支链的（C「C6)烷基、（C3-C6)环烷基、0R6、 NH2、NHR7、NRsR9、C00H、COOR10、C0NH2、C0NHRn、C0NR12R13、S02NH2、S02NHR14^PSO2NR15R16组成的 组中；
[0019] &是直链或支链的（cfC6)烷基或（c3-c6)环烷基；
[0020] 馬是直链或支链的（cfC6)烷基或（c3-c6)环烷基；
[0021] ^是直链或支链的（CfC6)烷基或（c3-c6)环烷基；
[0022] 馬是直链或支链的（C烷基或（C3_C6)环烷基；或RjPR9与连接到其上的氮 原子一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环；
[0023] 札。是直链或支链的（CfC6)烷基或（C3_C6)环烷基；
[0024] Rn是直链或支链的（C「C6)烷基或（C3_C6)环烷基；
[0025] R12是直链或支链的（CfC6)烷基或（C3_C6)环烷基；
[0026] R13是直链或支链的（C烷基或（c3-c6)环烷基；或R12和R13与连接到其上的 氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环；
[0027] R14是直链或支链的（C「Q)烷基或（C3_C6)环烷基；
[0028] R15是直链或支链的（CfC6)烷基或（c3-c6)环烷基；
[0029] R16是直链或支链的（C烷基或者（C3_C6)环烷基；或R15和R16与连接到其上 的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环；
[0030] A是H、直链或支链的（C「C6)烷基、（C3-C6)环烷基、OR'pNH2、NHR' 2或NR' 3R' 4;
[0031] L是单键、-CH2_、或-CH2_CH(RL) _ ;
[0032] Z是NH或 0 ;
[0033] Ra是直链或支链的（Q-Q)烷基、直链或支链（C2_C6)烯基、（C3_C6)环烷基或苯 基；
[0034] Rb是直链或支链的（C「C6)烷基、直链或支链（c2-c6)烯基、（c3-c6)环烷基或苯 基；
[0035] Rc是直链或支链的（C「C6)烷基、直链或支链（C2_C6)烯基、（C3_C6)环烷基或苯 基；
[0036] R'屬直链或支链的（C「C6)烷基或（c3-c6)环烷基；
[0037] R' 2是直链或支链的（C「C6)烷基或（C3_C6)环烷基；
[0038] R' 3是直链或支链的（C「C6)烷基或（c3-c6)环烷基；
[0039] R' 4是直链或支链的（CfQ)烷基或（C3_C6)环烷基；或R' 3和R' 4与连接到其上 的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环；
[0040] RL是H、直链或支链（C「C6)烷基或（c3-c6)环烷基；
[0041] n是选自0和1的整数；
[0042] p是选自2、3和4的整数；
[0043] s是选自0和1的整数；
[0044] t是选自0和1的整数；
[0045] 式（IV)的化合物：
[0046]
[0047] 其中：
[0048] Rd是直链或支链的（C「C6)烷基；
[0049] Re、Rf和Rg是独立地直链或支链的（C「C6)烷基、直链或支链的（C2_C6)烯基、 (C3_C6)环烷基或苯基，
[0050] wJPw2是独立地0或1。
[0051] 第二方面，本发明涉及一种通过上述方法获得的有机硅渐进性光防护聚合物，其 特征在于，它显示出微颗粒或纳米颗粒形式。
[0052] 第三方面，本发明涉及上述有机硅渐进性光防护聚合物制备用于保护人或动物活 体抗紫外线辐射的化妆品或皮肤病学的组合物的用途。
[0053] 第四方面，本发明涉及上述光防护聚合物作为紫外线吸收剂的光化学前体的用 途。
[0054] 第五方面，本发明涉及上述光防护聚合物制备用于人或动物活体的化妆品或皮肤 病学的组合物的用途，其特征在于，渐进性的紫外线防护取决于暴露于阳光的时间和阳光 辐射的程度。
[0055] 第六方面，本发明涉及上述的光防护聚合物，所述聚合物用于防护人或动物活体 抗UV辐射。
[0056] 第七方面，本发明涉及一种包含上述有机硅渐进性光防护聚合物的化妆品或皮肤 病学的组合物。
[0057] 第八方面，本发明涉及式（I)的单体：
[0058]
[0059] 其中：
[0060] R选自由（i)、（ii)、（iii)和（iv)组成的组中：
[0061]
[0062]
[0063] &，R2,R3,心和R5独立地选自由H、直链或支链的（C「C6)烷基、（C3_C6)环烷基、0R6、 NH2、NHR7、NRsR9、C00H、COOR10、C0NH2、C0NHRn、C0NR12R13、S02NH2、S02NHR14^PSO2NR15R16组成的 组中；
[0064] &是直链或支链的（CfC6)烷基或（C3_C6)环烷基；
[0065] R7是直链或者支链的（CfQ)烷基或者（C3_C6)环烷基；
[0066] ^是直链或支链的（CfC6)烷基或（C3_C6)环烷基；
[0067]馬是直链或支链的（C烷基或（C3_C6)环烷基；或RjPR9与连接到其上的氮 原子一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环；
[0068]札。是直链或支链的（CfC6)烷基或（c3-c6)环烷基；
[0069] Rn是直链或支链的（C「C6)烷基或（C3_C6)环烷基；
[0070] R12是直链或支链的（CfC6)烷基或（C3_C6)环烷基；
[0071] R13是直链或支链的（c烷基或（c3-c6)环烷基；或R12和R13与连接到其上的 氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环；
[0072] R14是直链或支链的（CfC6)烷基或（C3_C6)环烷基；
[0073] R15是直链或支链的（CfC6)烷基或（c3-c6)环烷基；
[0074] R16是直链或支链的（C烷基或（c3-c6)环烷基；或R15和R16与连接到其上的 氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环；
[0075] A是H、直链或支链的（C「C6)烷基、（C3-C6)环烷基、OR'pNH2、NHR' 2或NR' 3R' 4;
[0076] L是单键、-CH2_、或-CH2_CH(RL) _ ;
[0077] Z是NH或 0 ;
[0078] Ra是直链或支链的（CfC6)烷基、直链或支链的（C2_C6)烯基、（C3_C6)环烷基或苯 基；
[0079] Rb是直链或支链的（CfC6)烷基、直链或支链的（C2_C6)烯基、（C3_C6)环烷基或苯 基；
[0080] Rc是直链或支链的（CfC6)烷基、直链或支链的（c2-c6)烯基、（c3-c6)环烷基或苯 基；
[0081] R' ：是直链或支链的（C「C6)烷基或（C3_C6)环烷基；
[0082] R' 2是直链或支链的（C「C6)烷基或（C3_C6)环烷基；
[0083] R' 3是直链或支链的（C「C6)烷基或（C3_C6)环烷基；
[0084] R' 4是直链或支链的（Ci-Q)烷基或（c3-c6)环烷基；或R' 3和R' 4与连接到其上 的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环；
[0085] &是H、直链或支链的（C「C6)烷基或（C3_C6)环烷基；
[0086] n是选自0和1的整数；
[0087] p是选自2、3和4的整数；
[0088] s是选自0和1的整数；
[0089] t是选自0和1的整数；
[0090] 或其对映异构体形式、或其化妆用或皮肤病学可接受的盐，附带条件为当R是（i) 时，A、L、Z、n、p、s、t和札-1?5不能分别同时是H、单键、0、0、3、1、1和都是H。
[0091] 第九方面，本发明涉及一种上述式（I)单体的制备方法，当R是基团（i)或（ii)， 所述方法包括式（II'）的化合物和式（in'）的化合物的反应，式（II'）的化合物：
[0092]
[0093] 其中：
[0094] R' 是（i'）或（ii'）基团：
[0095]
[0096] 并且RfR5、A、L和Z如上所限定，
[0097] 式（III'）的化合物：
[0098]
[0099] 其中：
[0100] Y选自由Cl、Br、I和0 =C=N组成的组中，并且
[0101] p、s、t、Ra、Rb和Rc如上所限定，
[0102] 其中（II'）与（III'）的摩尔比在1 :1到1 :2的范围内。
[0103] 第十方面，本发明涉及一种上述式（I)单体的制备方法，当R是基团（iii)或 (iv)，所述方法包括式（II"）的化合物和式（III"）的化合物的反应，式（II"）的化合物：
[0104]
[0105] 其中：
[0106] R" 是（iii"）或（iv"）基团：
[0107]
[0108] 并且HA和L如上所述，
[0109] 式（III"）的化合物：
[0110]
[0111] 其中：
[0112] X选自由Cl、Br和I组成的组中；
[0113]p、s、t、Ra、Rb和Rc如上所述，
[0114] 并且（II"）与（III"）摩尔比是1 :4。
【附图说明】
[0115] 图1示出了 3-(3_