一种药物中间体多取代呋喃类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种杂环化合物的合成方法，更特别地设及一种可用作药物中间体的 多取代巧喃类化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 在有机化学领域中，多取代巧喃类化合物是一种重要的五元杂环化合物，其普遍 存在于多种生物活性的天然分子之中，并可用于构建许多药物分子或作为合成中间体使 用。因此，研发多取代巧喃类化合物的高效合成工艺引发了科研人员的广泛关注。
[0003] 合成巧喃类化合物的传统方法通常采用化al-Knorr法和化ist-Bena巧法，运些 是有机合成中经典的巧喃合成方法；此外，现有技术中也拓展了诸多巧喃类化合物的其它 合成工艺，例如： 阳004] MaShengming等（"2,3,4 -or2,3,5 -Trisubstituted Furans:Cata1yst-Contro11edHighlyRegiose1ectiveRing-Opening CycloisomerizationReactionofCyclopropenylKetones",J.Am.Chem,S oc.，2003, 125, 12386-12387)报道了一种采用环丙締基酬为原料，Cul或PdClzK&CN)2为 催化剂，经环化异构化制备多取代巧喃类化合物的方法，其反应式如下： 阳0化]
[0006] JoseBarluenga等（"Cu(I)-CatalyzedRegioselectiveSynthesisof PolysubstitutedFuransfromPropargylicEstersviaPostulated(2-Furyl)carbene Complexes" ,J.Am.Qiem,Soc. , 2008, 130, 13528-13529)报道了 一种化（I)催化的、由烘丙 基醋制备多取代巧喃类化合物的方法，其反应式如下：
[0007]
[0008] 然而，运些方法仍存在一定的缺陷，例如产率过低等。
[0009] 为了拓展底物范围及开发新型合成工艺，本发明人通过阅读大量的学术文献，并 通过实验对所需试剂的种类进行了筛选和复配，从而提出了一种药物中间体多取代巧喃 类化合物的合成方法，该方法具有反应收率高、反应条件溫和的优点，且采用的新的底物类 型，具有广泛的工业应用前景。
【发明内容】
[0010] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0011] 具体而言，本发明的技术方案和内容设及一种下式（III)所示多取代巧喃类化合 物的合成方法，所述方法包括：在空气氛围下和有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、添加剂和碱 存在下，下式化合物和下式（II)化合物在60-80°C下揽拌反应7-10小时，反应完毕后经后 处理而得到所述式（III)化合物，
[0012]
阳〇1引其中，Ri、Rz各自独立地选自H或Ci-Ce烷基；
[0014] Rs选自H、Ci-Ce烷基、Ci-Ce烷氧基或面素； 阳01引 X为面素。
[0016] 在本发明的所述合成方法中，所述Ci-Ce烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、仲下基、异下基、叔 下基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，所述Ci-Ce烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-Ce 烷基与氧原子相连后得到的基团。
[00化]在本发明的所述合成方法中，所述面素为面族元素，例如可为F、C1、化或I。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为四幾基二氯化二钉或=苯基麟氯化钉 中的任意一种与六水合氯化钻的混合物，其中四幾基二氯化二钉或=苯基麟氯化钉中的任 意一种与六水合氯化钻的摩尔比为1:0. 5。最优选为摩尔比为1:0. 5的四幾基二氯化二钉 和六水合氯化钻的混合物。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为叔下基过氧化氨（TBHP)、过氧化二苯 甲酯、二乙酸舰苯（Phi(OAc)2)或[双氣乙酸）舰]苯（PhiOFA)2)中的任意一种，最 优选为化IUFA) 2。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述添加剂为N-正下基-N-甲基化咯烧漠化盐、 N-正下基-N-甲基化咯烧氯化盐或N-正下基-N-甲基化咯烧双（S氣甲烧横酷）亚胺盐 中的任意一种，最优选为N-正下基-N-甲基化咯烧双氣甲烧横酷）亚胺盐。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述碱为化0H、碳酸钢、乙酸钟、乙醇钢、叔下醇 钟、N，N'-二甲基乙二胺值MEDA)或N，N-二异丙基乙胺值IPEA)中的任意一种，最优选为 DI阳A。
[0023] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为体积比为DMF(N，N-二甲基甲酯 胺）、DMS0 (二甲基亚讽）、苯、乙醇、乙腊、1，4-二氧六环、异丙醇、聚乙二醇200(阳G-200) 或乙二醇中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为DMS0与乙腊的混合物，其中DMS0与 乙腊的体积比为2:1。
[0024] 其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小w方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:1. 4-2,例如可为 1:1. 4、1:1. 6、1:1. 8 或 1:2。 W26] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与催化剂的摩尔比为 1:0. 12-0. 18,即所述式（I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的四幾基二氯化二钉或 S苯基麟氯化钉中的任意一种与六水合氯化钻的总摩尔用量的比为1:0. 12-0. 18,例如可 为 1:0.12、1:0.14、1:0. 16 或 1:0. 18。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1-1. 6,例 如可为 3或1:1. 6。
[002引在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与添加剂的摩尔比为1:0. 2-0. 3， 例如可为 1:0. 2、1:0. 25 或 1:0. 3。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与碱的摩尔比为1:1-1. 5,例如可 为 2、1:1. 4 或 1:1. 5。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，反应结束的后后处理具体如下：反应结束后，将反应 体系自然冷却至室溫，过滤，滤液用饱和食盐水充分洗涂；然后加入氯仿萃取2-3次，合并 有机相，减压浓缩，残留物过快速硅胶柱色谱，W等体积比的丙酬与石油酸的混合溶剂作为 淋洗液，从而得到所述式（III)化合物。
[0031] 综上所述，本发明提供了一种可用作药物中间体的多取代巧喃类化合物的合成方 法，所述方法通过合适底物的使用，并通过催化剂、氧化剂、添加剂、碱和有机溶剂的选择与 协同，从而可W高产率得到目的产物，在医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和 广泛的工业化生产潜力。
【具体实施方式】
[0032] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但运些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。 阳〇3引 实施例1
[0034]
[0035] 在空气氛围下，向适量有机溶剂（为体积比为2:1的DMS0与乙腊的混合物）中， 加入lOOmmol上式（I)化合物、140mmol上式（II)化合物、12mmol催化剂（为8mmol四幾 基二氯化二钉和4mmol六水合氯化钻的混合物）UOOmmol氧化剂化I〇^4)2、20皿〇1添加 剂N-正下基-N-甲基化咯烧双（S氣甲烧横酷）亚胺盐和lOOmmol碱DIPEA，然后升溫至 60°C，并在该溫度下揽拌反应10小时；
[0036] 反应结束后，将反应体系自然冷却至室溫，过滤，滤液用饱和食盐水充分洗涂；然 后加入氯仿萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，残留物过快速硅胶柱色谱，W等体积比的 丙酬与石油酸的混合溶剂作为淋洗液，从而得到上式（III)化合物，产率为95.7%。
[0037]iHNMR(CDCI3,400MHz) : 5 7. 75 (d,J= 8. 4Hz, 2H)，7. 66 (d,J= 8. 8Hz, 2H)，7. 43 (t,J= 8. 4Hz, 2H)，7. 32-7. 28 (m,IH)，6. 97 (d,J= 8. 8Hz, 2H)，6. 54 (s,IH) ，3. 88(s, 3H), 2. 35(s, 3H)。 阳0測实施例2
[0039]
W40] 在空气氛围下，向适量有机溶剂（为体积比为2:1的DMSO与乙腊的混合物）中， 加入lOOmmol上式（I)化合物、170mmol上式（II)化合物、15mmol催化剂（为lOmmol四幾 基二氯化二钉和5mmol六水合氯化钻的混合物）、130mmol氧化剂化I〇^4)2、25皿〇1添加 剂N-正下基-N-甲基化咯烧双（S氣甲烧横酷）亚胺盐和125mmol碱DIPEA，然后升溫至 70°C，并在该溫度下揽拌反应8小时；
[0041] 反应结束后，将反应体系自然冷却至室溫，过滤，滤液用饱和食盐水充分洗涂；然 后加入氯仿萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，残留物过快速硅胶柱色谱，W等体积比的 丙酬与石油酸的混合溶剂作为淋洗液，从而得到上式（III)化合物，产率为95. 5%。
[0042]NMR(CDCI3,400MHz) : 5 7. 63(d,J= 8. 8Hz, 2H)，7. 55(d,J= 8. 4Hz, 2H)，7. 32 (t,J= 8.OHz, 2H)，7. 25 (d,J= 8. 4Hz, 2H)，7. 21-7. 16 (m,IH)，6. 53 (s,IH) ，2. 27(s, 3H)。 阳0创实施例3
[0044]
W45] 在空气氛围下，向适量有机溶剂（为体积比为2:1的DMSO与乙腊的混合物）中， 加入lOOmmol上式（I)化合物、200mmol上