(r,s)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[a,d]环庚烷-2-基]氧]乙酸的合成工艺的制作方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种用于固相合成多肽的试剂，具体涉及一种Ramage链接剂 (R，S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基）二苯并[A，D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的合成工艺。
【背景技术】
[0002] (R，S) -2- [ [5- (9-芴甲氧羰基氨基）二苯并[A，D]环庚烷-2-基]氧]乙酸是一 种有效的固相合成C-端链接剂，由于多肽链接切割条件温和，所以在固相合成多肽时，广 泛使用。因此，研究（R，S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基）二苯并[A，D]环庚烷-2-基]氧] 乙酸的合成方法和工艺改进具有重要意义和应用价值。
[0003] CN104761470A(公布日 2015. 07. 08)公开了一种（R, S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨 基）二苯并[A，D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的制备方法，包括以下步骤：步骤（一），邻羧 基苯甲醛和间甲氧基苯乙酸在无水乙酸钠的催化下反应6~12小时得到中间体2-(3-甲 氧基苯乙烯基）苯甲酸，中间体用甲醇、四氢呋喃或二氧六环溶解，催化通氢还原，再后处 理结晶得到2-(3-甲氧基苯乙基）苯甲酸；步骤（二），2-(3_甲氧基苯乙基）苯甲酸与 SOCl2S POCl3K应得到2-甲氧基-10, 11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮，负压蒸去 SOCl2S POCl 3后，用苯、甲苯或1，2-二氯乙烷溶解，在无水AlCl 3的催化反应后处理结晶得 到2-羟基-10, 11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮；步骤（三），2_羟基-10, 11-二 氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮在N，N-二甲基甲酰胺或丙酮碳酸钾溶液中和溴乙酸苄 酯反应生成乙基2-[ (5-氧-10, 11-二氢_5h_二苯并[A, D]环庚烧-2-基）氧]节酯；步骤 (四），乙基2- [ (5-氧-10, 11-二氢-5h-二苯并[A, D]环庚烷-2-基）氧]苄酯在Pd-C或 兰尼镍催化下通氢气还原得到2-[(5-羟基-10, 11-二氢-5h-二苯并[A，D]环庚烷-2-基） 氧]乙酸；步骤（五），2_[ (5_羟基-10, 11-二氛_5h_二苯并[A, D]环庚烧_2_基）氧] 乙酸在N, N-二甲基甲酰胺中加入催化剂对甲苯磺酸，和Fmoc-NH2反应即得。
[0004] 虽然上述现有技术公开了一种（R，s)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基）二苯并[A，D] 环庚烷-2-基]氧]乙酸的制备方法，能够满足一定的需要，但是在本发明的实现过程中， 发明人发现上述技术方案还存在一些不足和缺点，比如最后一步的单独收率只有75%左 右，收率偏低，不利于工业上的大规模应用。
[0005] 因此，对于（R，S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基）二苯并[A，D]环庚烷-2-基]氧] 乙酸的合成方法存在进一步的改进和优化需求，这正是本发明得以完成的动力和出发点所 在。
【发明内容】
[0006] 为了克服现有技术存在的上述技术问题，通过大量的深入研究之后，从而提供了 一种（R，S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基）二苯并[A，D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的合成工 艺，最后一步的收率获得明显提高，降低了成本，有利于工业上的大规模应用。
[0007] 上述目的通过以下技术方案实现，一种（R，S)-2-[[5_(9-芴甲氧羰基氨基）二苯 并[A，D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的合成工艺，包括以下步骤：
[0008] 步骤一，邻羧基苯甲醛和间甲氧基苯乙酸在无水乙酸钠的催化下反应得到 2-(3-甲氧基苯乙烯基）苯甲酸，将2-(3-甲氧基苯乙烯基）苯甲酸用有机溶剂溶解，在 Pd-C催化下通氢气进行还原反应，再后处理得到固体2-(3-甲氧基苯乙基）苯甲酸；
[0009] 步骤二，将所述2-(3-甲氧基苯乙基）苯甲酸与SOCl2K应得到2-甲氧 基-10, 11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮，减压蒸去SOcyg，残余物用有机溶剂溶 解，加入无水AlCl3作为催化剂进行回流反应，再进行后处理得到固体2-羟基-10, 11-二 氢-5H-二苯并[a, d]环庚稀-5-酮；
[0010] 步骤三，以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，以叔丁醇钾为催化剂，将所述2-羟 基-10, 11-二氢-5H-二苯并[a, d]环庚烯-5-酮和溴乙酸苄酯进行反应，生成乙 基-2- [ (5-氧-10, 11-二氢-5H-二苯并[A, D]环庚烧-2-基）氧]节酯；
[0011] 步骤四，以甲醇为溶剂、Pd-C为催化剂，向所述乙基-2-[(5-氧-10, 11-二 氢-5H-二苯并[A，D]环庚烷-2-基）氧]苄酯中通入氢气进行还原反应，得到2-[(5_羟 基-10，11-二氢-5H-二苯并[A，D]环庚烷-2-基）氧]乙酸；再以N，N-二甲基甲酰胺 为溶剂，以无水氯化钙和纳米三氧化二铝组成的混合物作为预混催化剂，将所述2-[(5_羟 基-10, 11-二氢-5H-二苯并[A，D]环庚烷-2-基）氧]乙酸和Fmoc-NW?行反应，然后 加水稀释，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，调节pH为3~4,饱和食盐水洗，加入石油醚结晶，即 得目标产物。
[0012] 优选的，步骤四中，所述2- [ (5-羟基-10, 11-二氢-5H-二苯并[A，D]环庚 烷-2-基）氧]乙酸和Fmoc-NH2反应的温度为35~45°C，时间为2~6小时，所述2- [ (5-羟 基-10, 11-二氢-5H-二苯并[A, D]环庚烧_2_基）氧]乙酸、Fmoc_NH2、无水氯化f丐的 的摩尔比为I: (I. 1~1. 6) : (0. 5~1. 2)，所述无水氯化钙和纳米三氧化二铝的摩尔比为 I:(1. 3 ~1. 8)〇
[0013] 进一步优选的，所述2-[(5-羟基-10, 11-二氢-5H-二苯并[A，D]环庚烷-2-基） 氧]乙酸和Fmoc-NH2反应的温度为40 °C，时间为4小时，所述2- [ (5-羟基-10, 11-二 氢-5H-二苯并[A, D]环庚烧-2-基）氧]乙酸、Fmoc-NH2、无水氯化|丐的的摩尔比为 1:1. 3:0. 8,所述无水氯化钙和纳米三氧化二铝的摩尔比为1:1. 5。
[0014] 优选的，步骤一中，邻羧基苯甲醛、间甲氧基苯乙酸、无水乙酸钠的摩尔比为 1:1: (0. 1~2)，邻羧基苯甲醛和间甲氧基苯乙酸的反应时间为5~12小时，反应温度控制 在160~250°C ;还原反应的温度控制在28~40°C。
[0015] 优选的，步骤一中，所述后处理的过程为：抽滤除去Pd-C，减压蒸去溶剂，用乙酸 乙酯和石油醚按照体积比3:10进行重结晶。
[0016] 优选的，步骤二中，所述2-(3-甲氧基苯乙基）苯甲酸与SOCl2反应的温度控制在 50~75°C，所述2-(3-甲氧基苯乙基）苯甲酸、SOCl 2的摩尔比为1: (2~4)，所述2-(3-甲 氧基苯乙基）苯甲酸、无水AlCl3的摩尔比为1: (2~4)。
[0017] 优选的，步骤二中，所述后处理的过程为：回流反应完成后将溶液用水洗一次，减 压蒸干溶剂，残留物用醋酸乙酯溶解，加入石油醚重结晶。
[0018] 优选的，步骤三中，95~IKTC反应3-9小时，2-羟基-10, 11-二氢-5H-二苯并
[a，d]环庚烯-5-酮、溴乙酸苄酯、叔丁醇钾的摩尔比为I: (I. 1~I. 5) : (0. 2~0. 5)。
[0019] 优选的，步骤四中，所述乙基-2-[(5-氧-10, 11-二氢-5H-二苯并[A，D]环庚 烷-2-基）氧]苄酯、Pd-C的重量比为1: (0· 02~0· 15)，还原反应的温度为25~40 °C， 时间为1~5小时。
[0020] 与现有技术相比，上述技术方案具有如下有益效果：通过在最后一步关 键反应中采用廉价易得的无水氯化钙和纳米三氧化二铝的混合物作为催化剂，使 (R，S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基）二苯并[A，D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的收率明显提 高，其提高幅度达30 %，有效降低了成本，适于工业上大规模合成应用。
【具体实施方式】
[0021] 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术 人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术 人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明 的保护范围。
[0022] 2-(3-甲氧基苯乙烯基）苯甲酸的结构式：
[0024] 2-(3-甲氧基苯乙基）苯甲酸的结构式：
[0026] 2-羟基-10, 11-二氢-5H-二苯并[a, d]环庚烯-5-酮的结构式：
[0028] 乙基-2-[ (5-氧-10, 11-二氢-5H-二苯并[A, D]环庚烧-2-基）氧]节酯的结 构式：
[0030] 2-[(5-羟基-10, 11-二氢-5h-二苯并[A,D]环庚烷-2-基）氧]乙酸的结构式：
[0031]
[0032] (R，S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基）二苯并[A，D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的结 构式：
[0034] 实施例1
[0035] 本实施例涉及一种（R，S)-2-[[5_(9-芴甲氧羰基氨基）二苯并[A，D]环庚 烷-2-基]氧]乙酸的制备方法，由以下步骤组成：
[0036] 步骤一，将Imol邻羧基苯甲醛与Imol间甲氧基苯乙酸混合，加入乙酸钠，邻羧 基苯甲醛、间甲氧基苯乙酸、无水乙酸钠的摩尔比为1:1:0. 1，于IL三口瓶中搅拌，升温至 200°C反应12小时，降温，反应物用水溶解，质量浓度5% HCl酸化，得到2-(3-甲氧基苯乙 烯基）苯甲酸，乙酸乙酯萃取，减压蒸去溶剂，用IL甲醇溶解反应物，加入Pd-C(邻羧基苯 甲醛与Pd-C的重量比15:1，Pd-C中Pd的重量负载量为5% )，通氢气，28°C下搅拌2小时， 抽滤除去Pd-C，减压蒸干溶剂，用300ml乙酸乙酯溶解，加入IL石油醚重结晶（乙酸乙酯和 石油醚的体积比3:10)，抽滤得到固体2-(3-甲氧基苯乙基）苯甲酸，产率78%，熔点141~ 143°C，HPLC 纯度 98. 8% ;
[0037] 步骤二，将上述2-(3-甲氧基苯乙基）苯甲酸与30(