4,4,4-三氟丁醇的合成新方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药中间体合成技术，尤其设及4, 4, 4-S氣下醇的合成新方法。
【背景技术】
[0002] 4, 4, 4-S氣下醇，分子式C4H7F3O,相对分子质量为128. 09,外观为无色透明液体， 其结构式如下：
[0003]
[0004]由于氣原子的高负电性，4, 4, 4-S氣下醇有很强的形成氨键能力，和其他化学物 质作用会生成更稳定的化合物；与不含氣化合物相比，运类含氣化合物在医药、农药等药物 性能上具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点，作为生物活性更强、选择性更高的 药物被广泛应用。4, 4, 4-S氣下醇既可W在医药方面用来制备内醋和内酷胺类化合物（用 作中枢神经抑制剂）、免疫剂等；还W用来制备液晶材料和有机导体，开发利用前景广阔。
[0005] 现有合成方法主要有四种：
[0006] 1,Gavlin,GilbertandMaguire,RichardG. ,JournalofOrganic Chemistry, 21，1342-7 ;1956报道了W3-氯-1，1，I-S氣丙烷为起始原料，经过格氏反应 后得到1，1，1-S氣丙烷基氯化儀，再在与二氧化碳反应得到4, 4, 4-S氣下酸，最后用四 氨侣裡还原得到4, 4, 4-S氣下醇，该方法合成路线如下：
[0008] 该路线存在两个问题：1)3-氯-1，1，1-=氣丙烷原料不易得到，成本较高；2)用 四氨侣裡还原4, 4, 4-S氣下酸，后处理产生大量侣盐，处理较困难，遇水溶剂易燃，不安 全。
[0009] 2,化ir,HaridasanK.andPoss,AndrewJ.W002：M703A报道了W1，1，1-S 氣-2, 2, 2-=氯乙烧为起始原料，与叔下基乙締基酸加成，得到3-氯-4, 4, 4,-=氣-2-下 締醒，再经过棚氨化钢还原得到3-氯-4, 4, 4-S氣-2-下締醇，最后在用钮碳还原得到 4, 4, 4-S氣下醇，该法路线如下：
[0011] 该路线存在的=个个问题是：1)1，1，1-=氣-2, 2, 2-=氯乙烧，沸点低易泄露，不 环保。2)第一步加成1，1，1-=氣-2, 2, 2-=氯乙烧用量大，收率较低，成本高。3)第=步 用钮碳还原，成本相对较高，且工业化生产时，相对不安全。
[0012] 3,Gassen,KarlRudolfandKirmse,WolfgangChemische 86'1油*6，119(7)，2233-48;1986报道了^3-径基-4,4,4-^氣下酸乙醋为起始原料， 先用五氧化二憐脱水得到4, 4, 4-S氣-2-下締酸乙醋，再用钮碳和氨气还原双键得到 4, 4, 4-下酸乙醋，最后用四氨侣裡还原醋基得到4, 4, 4-S氣下醇，路线如下：
[0014] 该路线存在=个问题：1)五氧化憐脱水后处理麻烦，容易引起溶剂燃烧，不安全， 泽灭反应时遇水分解剧烈放热，放出有毒的腐蚀性气体，不环保；2)第二步用钮碳催化氨 气还原，操作复杂、不安全、成本高；3)四氨侣裡还原醋基，反应要求严格，大生产操作危险 系数高。
[0015] 4，高媛媛等在〔化032654038中报道了^2-漠乙醇为原料，先将醇径基用3,4-二 氨化喃保护，再制备成格氏试剂，与2, 2, 2-=氣乙基甲横酸醋进行偶联反应，最后经过脱 保护反应得到4,4, 4-S氣下醇，路线如下：
[0016]
[0017] 此路线较其他路线有很大改进，但是还是存在一些问题：1)2-漠乙醇价格稍贵； 2)用到格氏反应，操作要求严格，危险系数提高了；3)该路线收率低，成本较高。
[0018] 因此，找到一条既适合工业化生产又具经济效益的4,4, 4-S氣下醇工艺路线有 很大的社会和市场效益。
【发明内容】
[0019] 本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，提供一种成本低、操作 简单、环保的药物中间体4, 4, 4-S氣下醇的合成方法。
[0020] 为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
[0021] 4, 4-S氣下醇的合成方法，步骤如下：
[0022] (1)2-(2, 2, 2-S氣乙基）-丙二酸二乙醋的合成：
[0023]
[0024] 丙二酸二乙醋在碱性催化剂的催化下与2, 2, 2-=氣对甲苯横酸乙醋经取代反 应，得到2-化2, 2-S氣乙基）-丙二酸二乙醋：
[00巧](2) 4, 4, 4-S氣下酸乙醋的合成：
[0026]
[0027] 将2-化2, 2-S氣乙基）-丙二酸二乙醋经脱簇反应得到4, 4, 4-S氣下酸乙醋；
[0028] (3) 4, 4, 4-S氣下醇的合成：
[0029]
[0030] 将4, 4, 4-S氣下酸乙醋在催化剂的催化下经还原试剂还原，得到4, 4, 4-S氣下 醇。
[0031] 按上述方案，其具体步骤如下：
[003引 （1)将丙二酸二乙醋溶解在溶剂中，加入碱性催化剂，升溫，分批加入2, 2, 2-立氣 对甲苯横酸乙醋，加完后，控溫反应，反应完全后，后处理即得2-化2, 2-S氣乙基）-丙二 酸二乙醋；
[003引 似将2-化2, 2-S氣乙基）-丙二酸二乙醋溶解在溶剂中，加入盐和水，进行脱簇 反应，反应完全后，后处理即得4, 4, 4-S氣下酸乙醋；
[0034] 做将4, 4, 4-立氣下酸乙醋加入溶剂中，加入还原试剂和催化剂，控溫反应，加入 水泽灭反应后，经后处理得到4, 4, 4-S氣下醇。
[0035] 按上述方案，步骤（1)中，丙二酸二乙醋与2,2,2-S氣对甲苯横酸乙醋的摩尔比 为（1.〇-1.2):1，应溫度为 65-70°(：。
[0036] 按上述方案，步骤似中按重量比为2, 2, 2-S氣对甲苯横酸乙醋：盐：水= 1: (0. 2-0. 4) :1 ;所述脱簇反应溫度为120-130°C。
[0037] 按上述方案，所述步骤（3)中4, 4, 4-S氣下酸乙醋：还原试剂的摩尔比为1 : (1.2-1.5):反应溫度为 65±5°C。
[0038] 按上述方案，步骤（1)的碱性催化剂是甲醇钢或乙醇钢，丙二酸二乙醋和碱性催 化剂的摩尔比为（1. 0-1. 05) : 1. 5 ;
[0039] 步骤（2)中的盐为氯化钢或氯化巧；
[0040] 步骤（3)中催化剂是氯化巧或氯化裡，4, 4, 4-S氣下酸乙醋：催化剂的摩尔比为 1 : (1. 1-1. 3);所述还原试剂是棚氨化钢或棚氨化钟。
[0041] 按上述方案，步骤（1)的后处理为减压浓缩，调节体系抑值为中性，萃取，将有机 相干燥后回收溶剂即得；
[0042]步骤（2)的后处理为：萃取，分液，有机相用水洗涂3次，有机相干燥后回收溶剂即 得4, 4, 4-S氣下酸乙醋；
[004引步骤做的后处理为加入氯化钢，分液，将水相萃取，然后将萃取后的有机相干燥 后回收溶剂，精馈即得到4, 4, 4-S氣下醇。
[0044] 按上述方案，所述步骤（1)或步骤（2)后处理中萃取用溶剂为乙酸乙醋或者二氯 甲烧；所述步骤（3)中萃取用溶剂为二氯甲烧。
[0045] 按上述方案，所述步骤（1)的溶剂为甲醇；所述步骤（3)中溶剂为甲醇或四氨巧 喃。
[0046] 按上述方案，所述步骤（2)的溶剂为DMF或DMS0,其和2, 2, 2-S氣对甲苯横酸乙 醋的重量比为（4.0-6. 0) :1。
[0047] 与现有技术相比，本发明合成4, 4, 4-S氣下醇的方法原料廉价易得，成本低，合 成步骤少，操作方便、安全，后处理简单，且溶剂可循环套用，环保，反应收率高，产品纯度 高、质量好，适合工业化应用。
【附图说明】
[0048] 图1为本发明合成的4, 4, 4-S氣下醇的GC-MS谱图；
[0049] 图2为本发明合成的4, 4, 4-S氣下醇的H-NMR谱图。
【具体实施方式】
[0050] W下结合具体实例对本发明做进一步说明，所提供的实施例子不应理解为对本发 明保护范围构成限制。
[00川实施例一
[005?步骤1
[0053]
[0054] 将900ml甲醇加入到化的S口瓶中，加入160. 17g丙二酸二乙醋溶解，25°C加入 甲醇钢81. 03g，升溫至40°C，分批加入2, 2, 2-=氣对甲苯横酸乙醋共254. 22g，加完后，维 持溫度65