一种制备马西替坦的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备马西替坦的方法，属于有机化学技术领域。
【背景技术】
[0002] 马西替坦是瑞±Actelion公司研究开发的一种口服的ETA和ETB双重枯抗剂，是 继波生坦、安立生坦后的内皮素受体枯抗剂，于2013年10月18日获得抑A的批准用于治 疗肺动脉高压（PAH)成人患者，PAH是一种慢性、进展性并使人衰弱的疾病，能导致患者死 亡或需要肺移植。
[0003] 马西替坦，商品名为化sumit，英文名为macitentan，化学名为N-[5-(4-漠苯 基）-6-巧-[(5-漠-2-嚼巧基）氧基]己氧基]-4-嚼巧基]-N' -丙基礙醜胺。
[0004] 原研专利W02002053557报道了马西替坦的合成方法：
[0005] 1)W4-漠苯己酸甲醋为起始原料制备马西替坦，其合成路线如下所示：
[0007] 其中，正丙胺基礙醜胺钟盐的合成路线如下：
[0008]
[0009] 2)另外，该专利还包含W下合成路线：
[0011] 从上述合成路线可W看出，先接正丙胺基礙醜胺，再接价格便宜的己二醇，其实是 不经济的，会导致生产成本增加，不能理想地满足工业化制备马西替坦的要求。
【发明内容】
[0012] 针对现有技术存在的上述问题和缺陷，本发明的目的是提供一种制备马西替坦的 方法，W更好地满足工业化制备马西替坦的要求。
[0013] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0014] 一种制备马西替坦的方法，是W5-(4-漠苯基）-4, 6-二氯嚼巧和己二醇为起始原 料，经離化、亲核取代后与5-漠-2-氯嚼巧反应制得马西替坦，包括如下步骤：
[0015] a)使化合物1 ;5- (4-漠苯基）-4, 6-二氯嚼巧与化合物2 ;己二醇在有机溶剂和碱 的作用下，进行離化反应，制得化合物3 ;2-[巧-(4-漠苯基）-6-氯-4-嚼巧基）氧基]己 醇；
[001引b)使化合物3 ;2-[(5-(4-漠苯基）-6-氯-4-嚼巧基）氧基]己醇与化合物 4 ;正丙胺基礙醜胺钟盐在有机溶剂中进行亲核取代反应，制得化合物5 ;N-[5-(4-漠苯 基）-6- (2-居基己氧基）-4-嚼巧基]-N' -丙基礙醜胺；
[0017] C)使化合物5 ;N-[5-(4-漠苯基）-6-(2-居基己氧基）-4-嚼巧基]-N' -丙基礙 醜胺与化合物6 ;5-漠-2-氯嚼巧在有机溶剂和碱的作用下进行缩合反应，制得化合物7 : 马西替坦；
[0018] 其合成路线如下所示：
[0019]
[0020] 另一种制备马西替坦的方法，是W5-漠-2-氯嚼巧和己二醇为起始原料，先制得 2-[(5-漠-2-嚼巧基）氧基]己醇，再经離化、亲核取代反应制得马西替坦，包括如下步骤：
[0021] A)使化合物6 ;5-漠-2-氯嚼巧与化合物2 ;己二醇在有机溶剂和碱的作用下，进 行離化反应，制得化合物8 ;2-[ (5-漠-2-嚼巧基）氧基]己醇；
[002引B)使化合物8 ;2-[(5-漠-2-嚼巧基）氧基]己醇与化合物9 :5-(4-漠苯 基）-4, 6-二氯嚼巧在有机溶剂和碱的作用下进行缩合反应，制得化合物10 :5-(4-漠苯 基）-4-巧-[(5-漠-2-嚼巧基）氧基]己醇]-6-氯嚼巧；
[002引C)使化合物10 :5-(4-漠苯基）-4-[2-[(5-漠-2-嚼巧基）氧基]己醇]-6-氯 嚼巧与化合物4 ;正丙胺基礙醜胺钟盐在有机溶剂中进行亲核取代反应，制得化合物7 ;马 西替坦；
[0024] 其合成路线如下所示：
[0026] 上述的有机溶剂均选自N，N-二甲基甲醜胺、二甲基亚讽、四氨巧喃、甲苯、苯中的 任意一种，优选为N，N-二甲基甲醜胺、二甲基亚讽或四氨巧喃。
[0027] 上述的碱均选自钢氨、叔了醇钟、己醇钟、甲醇钢、钢、裡、氨氧化钢、氨氧化钟、氨 氧化裡、碳酸锥、碳酸钢、碳酸钟中的任意一种，优选为钢氨、叔了醇钟、钢或碳酸锥。
[002引上述的離化反应的温度为0~8(TC，优选为0~30°C。
[0029] 上述的亲核取代反应的温度为0~3(TC，优选为20~3(TC。
[0030] 上述的缩合反应的温度为0~80。优选为0~5(TC。
[0031] 与现有技术相比，本发明具有如下显著性进步：
[0032] 1、操作简单、反应条件温和、对设备要求低；
[0033] 2、所用原料价廉易得，生产成本低，易于规模化生产；
[0034] 总之，采用本发明方法可更好地满足工业化批量生产马西替坦的要求，具有显著 性工业应用价值。
【具体实施方式】
[0035] 下面结合实施例对本发明提供的技术方案作进一步详细、完整地说明。
[0036] 实施例1 :
[00測 a)制备化合物3 ;2-[(5-(4-漠苯基）-6-氯-4-嚼巧基）氧基]己醇
[0039] 在50血H口瓶中加入10血N，N-二甲基甲醜胺和LOg钢氨化0% )，揽拌下冰 盐水冷却至0°C，滴加0. 62g己二醇（化合物2)，加毕揽拌IOmin;控温在0°C滴加15血 N，N-二甲基甲醜胺与3g5-(4-漠苯基）-4, 6-二氯嚼巧（化合物1)配成的溶液，滴毕，揽拌 反应化；缓慢加入30血饱和氯化倭溶液，加毕，揽拌IOmin;用3X30血己酸己醋萃取，合 并有机层，用3X30血水洗；5g无水硫酸镇干燥有机层；于4(TC水浴旋蒸，残留物用己酸己 醋和石油離过柱，即得到2. 5g化合物3 ;2-[巧-(4-漠苯基）-6-氯-4-嚼巧基）氧基]己 醇；
[0040] [M+H]" = 329 ；
[0041] Ih應R(CDCls) ;S3. 80 ~3. 84 (2H，m), 5 4. 46 ~4. 50 (2H，m), 5 7. 12 ~ 7. 22 (2H,m)，5 7. 59 ~7. 65 (2H,m)，5 8. 47 (1H,S)。
[0042] b)制备化合物5 ;N-[5-(4-漠苯基）-6-(2-居基己氧基）-4-嚼巧基]-N' -丙基 礙醜胺
[004引在50血H口瓶中加入3. 3g化合物3 ;2-[巧-(4-漠苯基）-6-氯-4-嚼巧基）氧 基]己醇、15mL二甲基亚讽、2.Ig丙胺基礙醜胺钟盐（化合物4)，于室温下揽拌反应4她； 加入30血水，加毕，揽拌IOmin;用3X30血己酸己醋萃取，合并有机层，用3X30血水洗；5g 无水硫酸镇干燥有机层；于4(TC水浴旋蒸，残留物用己酸己醋和石油離过柱，即得到3.Ig 化合物5 ;N- [5- (4-漠苯基）-6- (2-居基己氧基）-4-嚼巧基]-N' -丙基礙醜胺；
[0044] [M+H]" = 431 ；
[0045] Ihnmr(CDCIs) : 5 0. 96 (3H,t)，S1. 60 (2H,m) , 5 2. 98 (2H,t)，5 3.81 ~ 3.85(2H，m), 5 4.46 ~4.51(2H，m), 5 5.67 (1H，s)，5 6.88 (1H，s)，57.14 ~ 7. 24 (2H,m)，5 7. 61 ~7. 67 (2H,m)，5 8. 48 (IH,s)。
[0046] C)制备化合物7 ;马西替坦
[0047] 在250血；口瓶中加入80血四氨巧喃和0.SOg钢氨（60%)，在揽拌条件下，少量 分批加入4. 3g化合物5 ;N-[5-(4-漠苯基）-6-(2-居基己氧基）-4-嚼巧基]-N' -丙基礙 醜胺，加毕，揽拌30min，滴加15mLN,N-二甲基甲醜胺与2.Ig5-漠-2-氯嚼巧（化合物6) 配成的溶液；滴毕，逐渐升温至回流，揽拌回流反应化；缓慢加入IOOmL水，用稀盐酸调抑 至中性，用3X50mL己酸己醋萃取，合并