一种索非布韦中间体以及由其制备索非布韦的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种索非布韦中间体以及由其制备索非 布韦的方法。
【背景技术】
[0002] 丙型肝炎病毒（HCV)感染是导致占大约世界2-15%人口患上慢性肝病（例如肝硬 化和肝细胞癌）的主要健康问题。根据美国疾病预防控制中心的报道，估计在美国有450万 感染者。根据世界卫生组织的报道，全世界有超过2亿的感染人群，而且每年至少有3至4 百万人被新感染。一旦感染，大约20%的人可以清除病毒，但其余的人，HCV会存留在肝脏 里。慢性感染者中百分之十到二十，最终将发展为肝摧毁性硬化或癌症。病毒是由被污染 的血液、血液制品、污染的针头或性传播的，或由受感染的母亲、携带者母亲通过遗传传播 给后代。目前治疗HCV感染的方法被限制在使用免疫治疗用重组干扰素-α单独或与核苷 类似物利巴韦林的组合，这种方法的临床效果有限。此外，丙型肝炎病毒疫苗无法建立。因 此，急迫需要有效对抗慢性HCV感染的治疗剂。
[0003] HCV的NS5B抑制剂被认为是治疗HCV的潜在的有效治疗药物，而其中美国吉利徳 公司（GileadSciences)开发的索非布韦（Sofosbuvir，商品名：Sovaldi)正是吧513抑制 剂中的代表。索非布韦是NS5B聚合酶抑制剂，也是首个实现纯口服的抗丙肝药物，对于HCV GT2、HCVGT3感染，只需与利巴韦林联用即可，FDA咨询委员会也支持联合聚乙二醇干扰素、 利巴韦林用于HCVGTUHCVGT4感染。在Gilead开展的四项III期临床试验评价中，索非 布韦未发现严重不良反应，未出现因心脏副作用停药，唯一不良反应是心悸。从数据来看， 不论是适用范围、有效性、安全性，Gilead的sofosbuvir都优于已经在市场上的其他HCV治 疗药物。索非布韦已于2013年12月6日被美国FDA批准上市。
[0004] 美国专利US7964580B2中公开了索非布韦的结构，其合成方法则在美国专利 US7964580B2、US8642756B2和US20110251152A1中进行了公开，具体的合成路线如附图1所 /_J、1〇
[0005] 如附图1所示，通过偶联反应可以很方便的将中间体I的5位羟基和中间体II连 接在一起，得到索非布韦。但是，由于中间体I中存在3位和5位两个羟基，而中间体II的 反应活性又很高，所以不可避免地会产生杂质IV和V，它们分别是中间体I的3位羟基和中 间体2偶联，以及中间体I的3位和5位羟基分别和两个中间体II偶联的产物。杂质IV、 V的存在不仅降低了索非布韦的收率，而且增加了纯化的难度。因此，如何更好的避免杂质 IV、V的生成就显得至关重要。
[0006] 此外，由于中间体I的3位羟基为伯醇，5位羟基为仲醇，可以通过保护基进行分别 保护的合成战略。但是这种战略只能先保护3位伯醇，再保护5位仲醇，然后再脱3位的保 护基。这种方案从原子经济性角度来看，无疑是非常浪费的。
【发明内容】
[0007] 本发明针对现有技术中存在的上述缺陷，一方面提供了式VI所示的化合物，
[0008]
[0009]该化合物为3'，5' -二氧丙叉基_2' -脱氧_2' -氟_2' -甲基尿苷。
[0010] 本发明另一方面提供了制备上述化合物的方法，其是通过2'-脱氧-2'-氟-2'-甲 基尿苷与包含丙叉基的化合物反应制备而来的，包括如下步骤：
[0011] 1、将2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基尿苷溶解在溶剂中；
[0012] 2、将温度控制在0~50°C，优选23~27°C;
[0013] 3、在催化剂的作用下，将2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基尿苷与包含丙叉基的化合 物反应4-24小时，优选10小时，直至TLC显示2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基尿苷已完全消 耗；
[0014] 4、对反应产物进行分液、萃取和干燥。
[0015] 在本发明优选的实施方案中，步骤1中所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲 烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、无水乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二氧六环或乙腈。
[0016] 在本发明优选的实施方案中，步骤3中所述的催化剂为对甲苯磺酸、苯磺酸、对甲 苯磺酸吡啶盐、吡啶盐酸盐、无水三氯化铝或无水三氯化铁。
[0017] 在本发明优选的实施方案中，步骤3中所述的包含丙叉基的化合物为2, 2-二甲氧 基丙烷。
[0018] 本发明另一方面提供了一种制备索非布韦的方法，包括如下步骤：
[0019] 1、按照本发明上述的方法制备式VI所示的化合物；
[0020] 2、VI所示的化合物与S-氯-苯氧基-N-α-异丙氧羰基乙基）磷酰胺反应制备 索非布韦。
[0021] 在本发明优选的实施方案中，上述步骤2进一步包括如下步骤：
[0022] a、将s_氯-苯氧基-Ν-(1-异丙氧撰基乙基）憐醜胺溶解在溶剂中；
[0023]b、将温度控制在0~50°C，优选23~27°C;
[0024]c、在缚酸剂的作用下，将s-氯-苯氧基-N-(l-异丙氧羰基乙基）磷酰胺与溶解 在步骤（a)中所述溶剂中的VI所示化合物反应4-48h，优选10h，直至TLC显示VI所示化 合物已完全消耗；
[0025]d、对反应产物进行分液、洗涤、干燥和分离。
[0026] 在本发明优选的实施方案中，步骤a中所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二 氯乙烷、无水乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、 1,4-二氧六环或乙腈。
[0027] 在本发明优选的实施方案中，步骤c中所述的缚酸剂为1-甲基咪唑、咪唑、三乙 胺、二异丙基乙基胺、吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU)、碳酸钾或碳酸铯。
[0028] 本发明再一方面提供了本发明上述式VI所示化合物在制备索非布韦中的应用。
[0029] 由此可见，如附图3所示，本发明提供的制备索非布韦的方法，只采用一个保护 基，既提高了伯醇、仲醇的选择性，又不会浪费大量的化工原料，实现了绿色化学的基本理 念。同时，本发明制备索非布韦的方法又避免了中间体I存在3位和5位的两个羟基产生 杂质IV和V，反应的选择性高，副产物少，进一步增加了原子的经济性。
【附图说明】
[0030] 图1:现有合成索非布韦的方法。
[0031] 图2:现有合成索非布韦的方法中产生的杂质。
[0032] 图3:本发明合成索非布韦的方法。
[0033] 图4:中间体VI的质谱图。
【具体实施方式】
[0034] 下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，旨在用于说明本发明而非限定本 发明。应当指出，对于本领域技术人员而言，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发 明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也同样落入本发明的保护范围之内。
[0035] 本发明所使用的缩写的含义列于下表中。
[0036]
[0037] 实施例1. 3'，5'-二氧丙叉基-2' -脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷的合成
[0038] 1L四口圆底烧瓶上装机械搅拌、回流冷凝管、氮气保护、温度计，加入二氯甲烷 500mL，搅拌下加入2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基尿苷52g。控制温度在23~27°C，一次性 加入2, 2-二甲氧基丙烷30g。加入对甲苯磺酸lg，保持在23~27°C下搅拌大约10小时， 直至TLC显示2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基尿苷已消耗完。加入碳酸氢钠水溶液300mL，搅 拌，分液。水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，有机 相在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到黄色粘稠物63g:m/z= 300(M+H)+，粗品直接用于下一步 反应，无需纯化。质谱图参见附图4。
[0039] 实施例2. 3'，5'-二氧丙叉基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷的合成
[0040] 1L四口圆底烧瓶上装机械搅拌、回流冷凝管、氮气保护、温度计，加入四氢呋喃 500mL，搅拌下加入2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基尿苷52g。控制温度在23~27°C，一次性 加入2, 2-二甲氧基丙烷30g。加入对甲苯磺酸lg，保持在23~27°