基，优选具有2至12个碳原子的烯 基，进一步优选具有2至8个碳原子的烯基。具体例子包括乙烯基、稀丙基、1-丙烯基、1- 丁 烯基、1_戊烯基和1_辛烯基。
[0183] 炔基可以是，例如，具有2至20个碳原子的炔基，优选具有2至12个碳原子的炔 基，进一步优选具有2至8个碳原子的炔基。具体例子包括乙炔基和1-丙炔基。
[0184] 环烷基可以是，例如，具有3至20个碳原子的环烷基，优选具有3至15个碳原子 的环烷基。具体例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环十二烷基。
[0185] 环烯基可以是，例如，具有3至20个碳原子的环烯基，优选具有3至15个碳原子 的环烯基。具体例子包括环戊烯基、环己烯基和环辛烯基。
[0186] 芳基的例子包括苯基和萘基。
[0187] 芳烷基的例子包括苄基、2-苯基乙基和3-苯基丙基。
[0188] 芳香或非芳香杂环的例子包括2-吡啶基、2-喹啉基、2-呋喃基、2-噻吩基和4-哌 啶基。
[0189] 肟可用以下任意工艺制备：
[0190] (i)酮与羟胺的水溶液反应；
[0191] (ii)酮与氨和双氧水在诸如硅酸钛的催化剂存在下反应；
[0192] (iii)在N-羟基亚胺化合物和在N-羟基亚胺化合物的羟基引入保护基（例如，诸 如乙酰基的酰基）制得的化合物的存在下，使具有甲基或亚甲基基团的化合物与亚硝酸酯 或亚硝酸盐反应（例如，日本特开专利公开号No. 2009-298706);和
[0193] (iv)光亚硝基化（photonitrosating)烷烃；
[0194] 本发明中，制备工艺（i)最适宜使用。
[0195] 在制备肟的工艺（i)中，由于羟胺是不稳定的，在羟胺盐在酮的存在下在反应容 器中进行复分解的方法中，为了安全操作，通常使游离的羟胺与酮进行反应。这里，优选酮 和羟胺以等摩尔量反应。
[0196] 在制备肟的工艺（iii)中，N-羟基亚胺化合物源自脂肪族聚羧酸酐（环酐）或芳 香聚羧酸酐（环酐）例如N-羟基琥珀酸亚胺、N-羟基酞酰亚胺、Ν，Ν' -二羟基均四苯甲酸 二酰亚胺、Ν-羟基谷氨酰亚胺（N-hydroxyglutalimide)、Ν-羟基-1，8-萘二羧基酰亚胺和 Ν，Ν' -二羟基-1，8, 4, 5-萘四羧基二酰亚胺。
[0197]厘
[0198] 对于制备肟的工艺（i)和（ii)中使用的酮没有特别限定，且其可依据所需酰胺化 合物而适宜地选择。例如，当所需酰胺化合物是内酰胺，相应的肟可为式（4)表示的化合 物。
[0199]
[0200] 其中p为3至20,优选3至15。更优选p为5、7、8、9、10、11和尤其优选4为11。 并且，P优选7或更大。
[0201] 式（4)表示的酮的例子包括环丁酮、环戊酮、环己酮、环庚酮、环辛酮、环壬酮、环 癸酮、环十二酮、环十三酮、环十四酮、环十五酮、环十六酮、环十八酮和环十九酮。在这些 中，环己酮、环辛酮、环壬酮、环癸酮、环i 酮和环十二酮是有用的酮，以及更优选环辛酮、 环壬酮、环癸酮、环十一酮和环十二酮和特别优选环十二酮。
[0202] 在式（4)中，环可具有取代基或可稠合至其它环上。取代基可选自如式（1)表示 的肟所描述的那些。
[0203] 可选择一个或两个或更多酮作为起始原料使用。
[0204]制备酮的工艺
[0205] 制备作为起始原料的酮的工艺可以是对相应的烃进行氧化。要氧化的烃可以是饱 和的或不饱和的烃。对于氧化不饱和的烃，当碳-碳不饱和键在氧化后保留时，不饱和的键 必须通过氢化转化为饱和的键。用于氧化经的氧化剂通常为氧（分子氧）和空气，但双氧 水、一氧化二氮等也可使用。
[0206] 例如，环酮可通过常用工艺制备，其中相应的环烷烃通过空气氧化。当环烷烃通过 空气氧化时，环酮（环烷酮）以与环醇（环烷醇）的混合物形式获得，因此混合物中的环烷 醇通过脱氢转化为环酮（环烷酮）。
[0207] 例如，当环十二酮作为酮制备时，环十二酮可通过将环十二碳三烯氢化为环十二 烷，然后通过空气氧化获得环十二酮/环十二烷醇的混合物，然后将环十二烷醇脱氢的工 艺获得。
[0208] 当制备环酮时，其也可通过以下工艺制备，其中将作为制备烷烃的起始原料的不 饱和化合物氧化，同时双键保留完好，然后氢化双键。采用的工艺的例子包括，环十二碳 三烯通过一氧化二氮氧化得到环十二二烯酮，其保留的双键然后进行氢化以制备环十二酮 (例如，日本特开专利公开号No. 2007-506695)的工艺，环十二碳三烯被双氧水氧化得到 环氧环十二二烯，其双键然后进行氢化得到环氧环十二烷，其进一步异构化以制备环十二 酮（例如，日本特开专利公开号No. 2000-256340、No. 2000-026441、No. 2001-302650 和 No. 2001-226311)的工艺。可替换的例子例如包括如下工艺，其中苯中的双键被部分氢化以 得到环己稀，其被水合以得到环己醇，然后脱氢化以制备环己酮的工艺，以及异丙基苯被氧 化以得到苯酚，然后氢化得到环己酮的工艺。当环酮通过这些工艺中任意一个制备时，在内 酰胺中可产生杂质的具有双键的酮和/或具有环状桥结构的酮可保留或生成。
[0209] 当环烷酮作为酮制备时，作为其起始原料的环状化合物可通过二烯之间的加成反 应进行制备。例如，当制备环十二酮时，起始原料是上述任意工艺中的环十二碳三稀，且其 通过丁二烯的三聚制得。特别地，例如，进行丁二烯的加成反应的同时，调节由钛卤化物和 烷基铝卤化物（称之为齐格勒催化剂）制备的催化剂的活性，然后将催化剂适宜地钝化以 制备环十二碳三烯（例如，德国专利No. 1050333,日本特开专利公开号No. 1994-254398， No. 1993-124982和No. 1993-070377)。同样的，例如，环辛二烯可通过二聚丁二烯制备得 到。
[0210]
[0211] 由于在制备肟的工艺（i)中使用的羟胺是不稳定的，其以诸如羟胺硫酸盐或羟胺 碳酸盐的羟胺酸式盐的水溶液形式制备和销售。在进行反应前，将诸如氨水的碱加入溶液 中游离羟胺，其用于所述反应。虽然预先游离的羟胺的水溶液可被加入制备肟的工艺中，但 通常加入羟胺酸式盐（优选，硫酸盐）的水溶液并且将碱（优选，氨水）加入肟-形成反应 器中以游离反应器中的羟胺。
[0212] 肟形成步骤的溶剂
[0213] 在制备肟的步骤中，使用溶剂。优选的，肟高度溶解于该溶剂。合适的溶剂基于肟 的类型，当肟是环十二酮肟，优选具有的溶解度参数S限定于7. 5至13.0的溶剂，特别优 选8. 0至12. 5,在该溶剂中环十二酮肟是高度溶解的。
[0214] 在此，溶解度参数δ指分子间键作用力例如氢键，且其越大，极性越高。具有相似 溶解度参数的物质显示出高度相互兼容性。该参数可从包括△ (delta)Ev、正常沸点和密度 计算出，且ΔΕν可从分子结构中估计。
[0215] δ= (AEv/V)1/2
[0216] 其中δ表示溶解度参数，ΔΕν表示蒸发内能变化和V表示摩尔体积（参见 ''ChemistryHandbook,BasicI,Revised5thedition"，由TheChemicalSocietyof Japan出版，MaruzenCo.，Ltd.，p. 770.) 〇
[0217]另外，作为制备肟步骤中使用的溶剂，最好排除在制备肟的过程中可能与起始原 料反应的溶剂，即使其显示出良好肟的溶解性。例如，当酮或醛被用作溶剂时，其与羟胺反 应以得到酮肟或醛肟。当腈被用作溶剂时，其与羟胺反应生成偕胺肟。当酰胺被用作溶剂 时，其与羟胺形成加合物。当胺用作溶剂时，其与酮反应形成希弗碱。因此，这些溶剂虽然 显示出对肟的良好溶解性，也不能用作溶剂。
[0218] 优选在肟形成步骤和在之后所述的重排步骤使用同样的溶剂，因为这消除了更换 溶剂的需要且简化了工艺，使得设备费用和能量消耗减少。这里，重排步骤中的溶剂优选1) 以高溶解度溶解酰胺的，2)对酰胺不活泼的，和3)对贝克曼重排催化剂不活泼的。
[0219] 当在肟形成步骤和在之后所述的重排步骤使用同样的溶剂时，其对1)和2)可实 质没有问题。这是由于通常，酰胺化合物的溶解度参数实质上与其相应的肟的溶解度参数 相似，且它们的反应活性之间基本没有差异。相反的，对于3)，用于贝克曼重排的催化剂具 有如后所述的吸电子离去基团，因此，最好排除对亲核取代反应敏感的溶剂。特别地，水、 醇、胺、硫醇和酰胺优选不用作溶剂。并且，当使用高反应性重排催化剂时，羧酸和羧酸酯优 选被排除。
[0220] 在之后描述的油/水分离步骤中，优选溶剂易于分离，在水相中具有较少损失且 易于在溶剂回收步骤中回收。
[0221] 特别地，优选溶剂包括芳香烃，通过氢化稠合多环烃和脂环烃（特别地，具有侧链 的脂环烃）制备的化合物。优选的芳香烃的例子包括苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、丙基苯、丁 基苯、三甲基苯、四甲基苯和环己基苯；特别优选，苯、甲苯和二甲苯。优选的通过氢化稠合 多环烃制得的化合物的例子包括四氢化萘、十氢化萘和二氢化萘；特别优选四氢化萘和十 氢化萘。优选的具有侧链的脂环烃的例子包括异丙基环己烷、甲基环己烷、二甲基环己烷和 乙基环己烷；特别优选异丙基环己烷。在这些溶剂中，甲苯或二甲苯最优选。
[0222] 对肟-形成反应过程的温度没有特别限定，但由于羟胺以水溶液使用，当反应温 度太高时，例如，反应温度在l〇〇°C或更高，需要加压容器。另一方面，当反应温度太低时，反 应较慢。肟-形成反应因此优选在等于或小于l〇〇°C和环境压力下进行，进一步优选在大于 或等于60°C，和更优选大于或等于75°C。
[0223] 肟形成步骤的反应装詈
[0224] 用于肟形成步骤的反应装置可以是普通反应装置例如分批式反应装置，半-分批 式反应装置，管式连续反应装置和连续搅拌釜式流式反应器，优选多级连续搅拌釜式流式 反应器。当使用多级连续搅拌釜式流式反应器，羟胺水溶液加入至第一个釜中，酮溶液（上 述溶剂中的酮溶液）加入至最后的釜中，水相和油相分别顺序地转入之后和之前的釜中， 理想的，反应完成而没有起始原料残留。
[0225] 肟形成步骤的反应时间
[0226] 肟形成步骤的反应时间基于酮、溶剂、诸如温度和反应容器类型的反应条件而不 同。当酮是环十二酮，溶剂是甲苯和使用多级连续搅拌釜式流式反应器时，反应时间1至20 小时，优选5至15小时。如果反应时间太短，不利地，起始原料、羟胺和/或环十二酮残留， 其必须被回收。如果反应时间太长，反应容器不利地变得更大。可加入诸如表面活性剂的 添加剂以改进油和水相之间的传质速率以减少反应时间。
[0227] 油/水分离步驟
[0228] 本发明中，油/水分离步骤指当肟形成步骤后将反应溶液分离为油相和水相且获 得包含肟的油相的步骤。分离为油和水相使用常规分离方法例如静置分离，离心和使用旋 风分离器分离进行。在工业连续步骤中，从肟形成步骤的反应装置将反应溶液加入到分离 装置，在其中所述溶液被分离为油和水相，然后排出。基于肟形成步骤的反应装置的类型， 油和水相可从反应装置中排出。
[0229] 然后，从在油/水分离步骤中的油相获得的含肟溶液中除去部分溶剂和溶解的 水，然后加入重排步骤。溶液中水含量是lOOOppm或更少，优选500ppm或更少，更优选 lOOppm或更少。水与溶剂通过共沸蒸馏除去，将含蒸馏水的溶剂再循环至肟形成步骤。
[0230] 重棑步驟
[0231] 如上所述，将油/水分离步骤后脱水的含肟溶液加入至重排步骤。在重排步骤中， 酰胺化合物由肟通过使用贝克曼重排催化剂的贝克曼重排反应制备。在此，可选择使用一 种或两种或更多肟。
[0232] 贝克曼重棑催化剂
[0233] 作为贝克曼重排催化剂，可使用具有至少两个吸电子离去基团的化合物。例如，其 可是具有至少两个式（5)表示的结构的化合物。其也包括多个X连接至A的化合物。当多 个A-X存在时，它们可以相同或不同。
[0234] -A-X(5)
[0235] 其中A代表C(碳原子），P、N、S、B或Si和X代表吸电子离去基团，其中除了X，A 连接至一个或两个或更多个原子或基团。
[0236] 对于X的吸电子离去基团可以是普通的可消去官能团；例如，卤素原子（氟、氯、溴 和碘），-0R基团（R代表一种有机基团），羧基，氨基和磺酰基。这些官能团中，优选卤素原 子且氯原子是更优选的。
[0237] 对于贝克曼重排催化剂没有特别限定，只有其是在一个分子中具有至少两个式 (5)表示的结构的化合物（包括多个X连接至A的化合物），和其可是环状或非环状化合物。
[0238] 本发明中贝克曼重排催化剂的具体例子包括膦腈化合物（膦腈衍生物），磷酸酯 化合物包括多卤磷酸盐（磷酸酯衍生物），膦化合物（膦衍生物）、亚胺化合物（亚胺衍生 物），磺酰或亚磺酰化合物（磺酰或亚磺酰衍生物），硅烷化合物（硅烷衍生物），包含硅原 子作为环成员的环状化合物磷卤化物，磺酰卤化物（halosulfuryls)和其混合物。
[0239] 膦腈化合物的例子包括卤膦腈衍生物例如六氯磷腈、六氟膦腈和六溴膦腈。
[0240] 磷酸酯化合物的例子包括氯磷酸二甲酯、氯磷酸二乙酯、2-氯-2-氧-1，3, 2-二氧 磷杂环戊烷、二氯磷酸甲酯、二氯磷酸乙酯、氯磷酸二苯酯、氯磷酸-1，2-亚苯基二酯和二 氯化磷酸苯酯。
[0241] 膦化合物的例子包括卤膦衍生物例如氯二甲基膦、氯二乙基膦、氯二丙基膦、氯二 苯基膦、二氯乙基膦、二氯丁基膦和二氯己基膦。
[0242] 亚胺化合物的例子包括琥珀酰亚胺衍生物例如N-卤代琥珀酰亚胺衍生物（例如， N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺和N-氟代琥珀酰亚胺）；酞酰 亚胺衍生物例如N-卤代酞酰亚胺衍生物（例如，N-氯代酞酰亚胺、N-溴代酞酰亚胺、N-碘 代酞酰亚胺和N-氟代酞酰亚胺）；马来酰亚胺衍生物例如N-卤代马来酰亚胺衍生物（例 如，N-氯代马来酰亚胺、N-溴代马来酰亚胺、N-碘代马来酰亚胺和N-氟代马来酰亚胺）；乙 内酰脲衍生物例如卤代乙内酰脲衍生物（例如，1，3-二氯-5, 5-二甲基乙内酰脲和1，3-二 溴-5, 5-二甲基乙内酰脲）；和三聚氰酸衍生物包括三聚氰酸卤化物衍生物例如三氯三嗪 (也称之为三氯三聚氰酸或氰脲酰氯）和二氯三聚氰酸钠盐。
[0243] 磺酰或亚磺酰化合物的例子包括磺酰卤化物衍生物例如甲基磺酰氯、乙基磺酰 氯、丙基磺酰氯、三氯甲基磺酰氯、三氟甲基磺酰氯、苯磺酰氯、甲苯磺酰氯、硝基苯磺酰氯、 氯苯磺酰氯、氟苯磺酰氯和萘磺酰氯；巯基氯；和亚硫酰氯。
[0244] 硅烷化合物的例子包括卤硅烷衍生物例如氯三苯基硅烷、二氯二苯基硅烷和苯基 二氣硅烷。
[0245] 含硅原子作为环成员的环状化合物的例子包括卤化氮化硅。
[0246] 磷卤化物的例子包括三氯化磷和五氯化磷。
[0247] 卤磺酰的例子包括磺酰氯。
[0248] 下面描述的催化剂a或催化剂b可以被用作本发明中的贝克曼重排催化剂，且尤 其，优选使用本发明第二个方面。
[0249] 催化剂a如式（2)代表，其包括式（5)表示的贝克曼重排催化剂。
[0250] -Z-X(2)
[0251] 其中Z代表P、N、S、B或Si，和X代表卤素，其中除了X，Z连接至一个或两个或更 多个原子或基团。
[0252] 对于式（5)表示的化合物，其中A是碳原子，如下所示的催化剂b是特别合适的。
[0253] 催化剂b是符合所有以下条件（bl)至（b3)的含芳环化合物。
[0254] (bl)所述芳环化合物包含作为芳香环成员的，至少一个含有卤素原子作为离去基 的碳原子。
[0255] (b2)所述芳环化合物包含作为芳香环成员的，至少三个具有吸电子基的杂原子和 /或碳原子。
[0256] (b3)两个所述具有吸电子基的杂原子或碳原子在所述含有卤素原子作为离去基 的碳原子邻位或对位的位置。
[0257] 术语〃包含至少三个具有吸电子基的杂原子和/或碳原子〃是指化合物可可包 含，作为芳香环成员原子的，三个或更多具有吸电子基的杂原子或三个或更多具有吸电子 基的碳原子，或它们的组合。
[0258] 含芳香-环的芳香环化合物是指芳香烃环例如苯环和芳香杂环。含芳香-烃-环 化合物的例子包括单环状烃环例如苯环；和多环烃环，稠环例如萘环、蒽环、芴环、菲环、甘 菊环和芘环，以及联苯基环、三联苯基环和三苯基环。芳香杂环的例子包括五元环例如吡咯 环、咲喃环、噻吩环、咪唑环、啦唑环、三唑环、四唑环、恶唑环、异恶唑环、噻唑环、异噻唑环 和呋咱；和六元环例如吡啶环、吡嗪环、嘧啶环、哒嗪环和三嗪环，特别优选含氮的芳香环。 含芳环的化合物的例子具有芳香环，除了具有芳香环的单环状-含芳环化合物，合适地包 括，稠合杂环化合物例如吲哚环、苯并咪唑环、苯并三唑环、喹啉环、联吡啶环和邻二氮杂菲 环。在这些之中，合适的例子可包括苯环、吡啶环和三嗪环。构成芳香环成员的原子可以是 任意原子，只要其满足所有上述（bl)至（b3)条件。
[0259] 上述（bl)至（b3)条件中作为离去基团的卤素原子的例子为包括氟原子、氯原子、 溴原子和碘原子，且在这些之中，优选氯原子。
[0260] 上述（bl)至（b3)条件中对吸电子基团并无特别限定，只要其是已知吸电子基团， 例子包括氰基、三氟甲基、三氯甲基、硝基、卤素、羰基和磺酰基，且在这些之中，优选氰基和 硝基。
[0261] 上述（bl)至（b3)条件中杂原子的具体例子包括氮、氧、硫和娃，且在这些之中，尤 其优选氮。
[0262] 上述符合（bl)至（b3)所有条件中的含芳环化合物例子包括苯-环化合物例如 4-氯-3, 5-硝基苯甲臆、4-氣-3, 5-硝基苯甲臆、4-溴-3, 5-硝基苯甲臆、4-氯-1，3, 5-二 硝基苯、苦基氯、苦基溴和苦基氟，且在这些之中，合适的例子为4-氯-3, 5-硝基苯甲腈和 苦基氯。并且，杂环化合物的例子包括2-氯-3, 5-二硝基吡啶、2-溴-3, 5-二硝基吡啶、 2-氣-3, 5-二硝基啦啶、二氯二嗪（也称之为异氛脈酰氯、氛脈酰氯、二氯二唑或二氯异二 聚氰酸）、三溴三嗪和三氟三嗪，且在这些之中，合适的例子为2-氯-3, 5-二硝基吡啶和三 氯二嗪。
[0263] 在这些之中，至少两个式（5)表示的结构之间为具有共辄π-电子的化合物或多 个X连接至A的化合物合适的为本发明的贝克曼重排催化剂，以及更合适的为三氯三嗪、亚 硫酰氯、三氯化磷和无五氯化磷。
[0264] 贝克曼重棑催化剂的预制备
[0265] 将详述贝克曼重排催化剂的预制备。
[0266] 在重排步骤中，上述贝克曼重排催化剂可以和肟的总量混合，然后，重排反应可在 重排步骤的温度下进行，在某些情况下，更优选重排催化剂被预制备以用于重排反应。在 此，催化剂的预制备是指至少部分肟和贝克曼重排催化剂混合且在低于重排步骤的温度下 反应。
[0267] 当催化剂a或催化剂b，特别是使用催化剂a时，优选内酰胺通过具有预制备步骤 的方法制备，在所述预制备步骤将催化剂和至少部分肟混合并反应，且进行肟重排反应的 重排反应步骤的温度高于预制备步骤的温度。
[0268] 预制备步骤获得了催化活性物质。例如，我们已确认当使用亚硫酰氯作为催化剂 时，以及环十二酮肟作为肟时，形成式（6)表示的环十二酮0-氮杂环十三烯-2-基肟盐酸 盐（在此，该化合物指式（6)表示的化合物，或式（6)表示的化合物以外的立体异构体，或 其组合的混合物）作为催化活性物质。
[0269]
[0270] 来自肟和催化剂a的预制备工艺
[0271] 肟和催化剂在低于肟的贝克曼重排反应温度的温度下混合（下文中，称之为"预 制备"）。预制备步骤的目标之一是形成显示贝克曼重排反应表现催化活性的物质（下文 中，称之为"催化活性物质"）。在此，当部分肟被用于预制备时，不需要在预制备步骤和重 排反应中使用相同的肟，但优选使用相同的肟。
[0272] 预制备步骤中的混合比率
[0273] 当部分肟被用于预制备时，肟和催化剂的混合比率（（肟/催化剂a)摩尔比率）基 于肟和催化剂a的选择变化；例如，当分