一种利伐沙班有关物质、其中间体、制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种利伐沙班有关物质、其中间体、制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 利伐沙班，化学名为5-氯4-({(55)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4_吗啉基）苯 基]-1，3-噁唑啉-5-基}甲基）-2-噻吩甲酰胺，分子式C19H18C1N305S，分子量435. 88， CAS登记号366789-02-8,是由拜耳公司（Bayer)研制开发。2008年首次在加拿大上市，2009 年进入中国市场，2011年7月获FDA批准在美国上市。利伐沙班临床主要用于进行择期髋 关节或膝关节置换手术的成年患者，以预防静脉血栓形成，降低非瓣膜性房颤患者发生卒 中和全身性栓塞的风险，其化学结构式如下所示：
[0004] 专利W02013123893报道利伐沙班的合成方法为：以4- (4-氨基苯基）-3-吗啉酮 为起始原料在固体光气的作用下制得如式5所示的化合物，然后与2-[ (2S) -2-环氧乙烷基 甲基]-1H-异吲哚-1，3 (2H)-二酮缩合制得如式6所示的化合物，再脱除氨基保护基得到 如式2所示的化合物，最后与如式4所示的化合物反应制得利伐沙班，具体合成路线如下所 示：
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的利伐沙班合成中产生杂质，且杂质 不能被有效鉴定，从而不能实现利伐沙班质量控制的问题，而提供了一种利伐沙班有关物 质、其中间体、制备方法和用途。本发明的利伐沙班有关物质是利伐沙班质量控制的必需 品，能够有效鉴定利伐沙班合成中产生的杂质，从而控制利伐沙班的药品质量。
[0007] 发明人在重复专利W02013123893中的工艺路线合成利伐沙班的过程中，发现合 成产物中含有一个溶解度非常小的分子间开环杂质，重结晶等常规纯化方法难以将其除 尽，该杂质的存在对利伐沙班的质量影响很大，并且，由于该杂质的含量太低，且溶解度差， 难以提取。故有效地控制和除去该杂质是利伐沙班质量控制的关键。发明人经大量的实验 发现，利伐沙班的质量控制在分析方法的建立上必须使用此开环杂质对照品进行定位，因 而该杂质是利伐沙班质量控制的必需品。此外，杂质的存在还有可能引起严重的副反应，因 而迫切需要有效鉴定利伐沙班合成中产生的杂质的方法。
[0008] 本发明最终通过以下技术方案解决上述技术问题。
[0009] 本发明提供了一种如式I所示的利伐沙班有关物质；
[0011] 本发明还提供了一种如式3所示的所示的利伐沙班有关物质的中间体或其盐；
[0013] 所述的如式3所示的利伐沙班有关物质的中间体的盐为如式3所示的化合物与酸 形成的盐。所述的酸可为本领域常规的酸，较佳地为无机酸或有机酸。所述的无机酸较佳 地为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸或磷酸。所述的有机酸较佳地为甲酸、乙酸、丙酸、草 酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸或 谷氨酸。
[0014] 本发明还提供了一种如式I所示的利伐沙班有关物质的制备方法，其包括下列步 骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将如式3所示的化合物或其盐，与如式4所示的化合物进行 酰化反应，制得所述的如式I所示的利伐沙班有关物质；
[0015]
[0016] 其中，所述的如式I所示的利伐沙班有关物质的制备方法，优选包括以下步骤：将 所述的如式3所示的化合物或其盐、所述的碱和所述的有机溶剂混合，然后再与如式4所示 的化合物的有机溶液混合（优选滴加如式4所示的化合物的溶液），进行酰化反应，制得如 式I所示的利伐沙班的有关物质。
[0017] 所述的混合的方法优选为搅拌。
[0018] 所述的如式3所示的化合物的盐同前所述。
[0019] 所述的酰化反应中的有机溶剂可为本领域此类反应常规的有机溶剂，只要不影响 反应进行，即可。所述的酰化反应中的有机溶剂较佳地为卤代烃类溶剂、芳香烃类溶剂和酯 类溶剂中的一种或多种。所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷。所述的芳香烃类溶剂较 佳地为甲苯。所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯和/或乙酸丁酯。
[0020] 所述的碱较佳地为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳 酸钾中的一种或多种，更佳地为三乙胺。
[0021] 所述的加入的方法优选为滴加。
[0022] 所述的如式4所示的化合物的有机溶液中的溶质为如式4所示的化合物，所述的 如式4所示的化合物的有机溶液中的有机溶剂优选为甲苯、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种 或多种，更优选为甲苯。
[0023] 所述的如式4所示的化合物的有机溶液中的如式4所示的化合物的含量优选为 20 %~35 %，更优选为25~29 %，百分比是指如式4所示的化合物的质量相对于所述的如 式4所示的化合物的有机溶液的总质量的质量百分比。
[0024] 所述的碱与所述的如式3所示的化合物或其盐的摩尔比较佳地为2:1~6:1，更佳 地为2:1~4. 5:1。所述的酰化反应中的有机溶剂的体积与如式3所示的化合物或其盐的 质量之比较佳地为10mL/g~40mL/g，更佳地为10mL/g~20mL/g。所述的酰化反应的温度 较佳地为〇°C~60°C，更佳地为10°C~30°C，最佳地为20~25°C。
[0025] 所述的如式3所示的化合物或其盐，与所述的如式4所示的化合物的摩尔比优选 为1:2~1:4,更优选为1:2~1:3。
[0026] 所述的酰化反应的进程可以通过常规手段如HPLC或TLC等进行监测，一般以反 应体系中所述的如式3所示的化合物消失时作为反应的终点；所述的酰化反应的时间优选 0· 5 ~lh〇
[0027] 所述的酰化反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理操作，所述的后处理操作 优选包括以下步骤：浓缩，然后与饱和碳酸氢盐溶液混合并打浆，过滤，滤饼经柱层析纯化， 即可。
[0028] 所述的浓缩优选减压浓缩。
[0029] 所述的饱和碳酸氢盐溶液优选饱和碳酸氢钠溶液。
[0030] 所述的柱层析的流动相优选为二氯甲烷：甲醇的体积比为20:1的混合溶液。
[0031] 所述的如式I所示的利伐沙班有关物质的制备方法，其还可进一步包括下列步 骤：溶剂中或无溶剂条件下，在80°C~150°C的温度下，将如式2所示的化合物进行如下所 示的反应，制备得到所述的如式3所示的化合物；或者，水和/或有机溶剂中，将制备得到的 所述的如式3所示的化合物与酸进行成盐反应，制备得到所述的如式3所示的化合物的盐。
[0033] 所述的如式3所示的化合物的制备方法，优选包括以下步骤：溶剂中或无溶剂条 件下，在80°C~150°C的温度下，在密闭条件下，将如式2所示的化合物进行如上所示的反 应，制备得到所述的如式3所示的化合物。
[0034] 所述的反应完成后，将制备得到的所述的如式3所示的化合物在用于制备如式I 所示的化合物前，优选不将如式3所示的化合物粗品进行纯化，而直接用于制备如式I所 示的化合物。
[0035] 所述的密闭条件优选为所述的反应在密闭的压力釜或反应瓶中进行，更优选为所 述的反应在密闭的压力釜中进行。
[0036] 当制备所述的如式3所示的化合物时，所述的溶剂优选为水和/或有机